Laparoskopisk versus åben større hepatektomi for HCC hepatektomi for hepatocellulært karcinom (AP-LAPO)

Baggrund: Hepatocellulært karcinom (HCC) er den sjette mest almindelige malignitet i verden. Praksis med screening ved hjælp af ultralyd og serum alfa-føtoproteinkoncentration hos cirrosepatienter og hepatitis B-bærere har ført til en stigende forekomst af HCC.

Hepatektomi, lokal ablation og levertransplantation anses for at være grundpillen i kurativ behandling af HCC i henhold til internationale retningslinjer af EASL, AASLD og ESMO. Manglen på levertransplantater har begrænset anvendelsen af ​​levertransplantation. Hepatektomi er således bredt accepteret som den foretrukne behandlingsmulighed for patienter med HCC og ikke-cirrotisk lever.

Større hepatektomi (resektion af > 3 Couinauds segmenter) er altid nødvendig, når HCC er stort eller er tæt på større blodkar i leveren. Med fremskridtene inden for teknikker til hepatektomi og perioperativ patientbehandling er den operative dødelighed ved åben major hepatektomi (OMH) reduceret til < 5 % i de seneste år. Ikke desto mindre er OMH for HCC stadig forbundet med store problemer som følger:

1. Det er forbundet med betydelige sygdomme. Sygelighedsraten efter OMH forbliver høj (30% - 40%) selv i centre med højt volumen. Sårinfektion og bronkopneumoni er blandt de mest almindelige komplikationer efter leverresektion. Langt snit og kraftig tilbagetrækning af brystkassen er påkrævet for at opnå tilstrækkelig eksponering af levertumoren under leverresektion. Som følge heraf opstår der ofte sepsis på grund af komplikationer i brystet og sårproblemer. Endvidere bidrager deling af de portosystemiske collateraler i den forreste abdominalvæg til postoperativ ascites, som er en anden almindelig komplikation.
2. Det er forbundet med en høj tumortilbagefaldsrate, selv når den udføres med en helbredende hensigt. Den 3-årige gentagelsesrate er blevet rapporteret til at være mere end 50%. De fleste recidiv forekommer i leverresten, i form af intrahepatisk metastasering eller multicentrisk tumorgentagelse. Risikofaktorer relateret til tilbagefald omfatter ugunstige tumorfaktorer såsom mikroskopisk venøs eller kapselinvasion. Derfor kunne tumorcellespredning være hovedmekanismen for tilbagefald. I denne sammenhæng kan manipulation af tumoren under OMH, der fører til tumorcellespredning, potentielt bidrage til høj tumorgentagelsesrate. Endvidere er det blevet foreslået, at postoperativ immunsuppression induceret af kirurgisk stress kan inducere tumorvækst i leverresten.

Laparoskopi har en veldefineret rolle i stadieinddelingen og diagnosticeringen af ​​hepatobiliære maligniteter. Imidlertid er laparoskopisk hepatektomi endnu ikke blevet praktiseret i vid udstrækning på grund af de tekniske vanskeligheder ved leverresektion, vanskeligheder med at kontrollere blødninger under levertransektion og tilbagetrækning af leveren for optimal eksponering. Med de avancerede laparoskopiske teknikker er der udviklet megen entusiasme inden for laparoskopisk major hepatektomi (LMH). Nylige serier har bevist gennemførligheden og sikkerheden af ​​LMH til HCC. Udvælgelseskriterierne for den rapporterede serie omfattede tumorstørrelse op til 10 cm og enkelte eller flere tumorer begrænset til en levertap. De samlede konverteringsrater var omkring 10 %. Der var ingen hospitalsdødelighed, og sygelighedsraten var omkring 10 %. Bortset fra de dokumenterede fordele ved laparoskopisk kirurgi (mindre sår- og brystkomplikationer og kortere hospitalsophold) har LMH teoretisk set onkologiske fordele i forhold til OMH. LMH kan resultere i mindre kirurgisk stress og immunsuppression på grund af mindre intraoperativt blodtab end OMH. Ved at bruge laparoskopiske instrumenter involverer det desuden minimal manipulation af tumoren og mindre spredning af kræftceller under operationen. Potentielt kan postoperativ tumortilbagefald reduceres, og patientens overlevelse kan derfor forlænges.

Til dato er der kun rapporteret retrospektive undersøgelser, der anvender tilbøjelighedsscore-matching til at sammenligne LMH med OMH. I disse undersøgelser var det undersøgte patientantal lille (< 40) i hver matchet behandlingsarm og den rapporterede 2-årige samlet (86 % - 88 % vs. 85 % - 100 %) og recidivfri overlevelse (72 % - 83) % vs. 81 % - 85 %) rater var sammenlignelige mellem OMH og LMH. Ikke desto mindre er der en tendens til, at LMH er forbundet med bedre samlet og recidivfri overlevelse end OMH. Det er sandsynligt, at disse undersøgelser var understyrket (Type II fejl) for at vise de potentielle onkologiske fordele ved LMH i forhold til OMH. På grund af disse begrænsede data om LMH, ifølge EASL, AASLD og ESMO retningslinjer, er dens rolle for HCC stadig ikke defineret. Inden for laparoskopisk hepatektomi var der ifølge European Guideline Meeting for Laparoscopic Liver Surgery (Southampton-konsensus) kun begrænsede data om kortsigtede udfald, men ingen data om langsigtede udfald af LMH. Med disse grunde er der en trang til en prospektiv undersøgelse, der sigter mod at definere LMH's rolle for HCC med hensyn til dets potentielle onkologiske fordele.

I den primære investigator's institution (The Department of Surgery, The Chinese University of Hong Kong) blev foreløbige data ved hjælp af tilbøjelighedsscore matchende analyse på patienter med HCC (medianstørrelse = 4 cm) gennemgået enten laparoskopisk (n = 112) eller åben hepatektomi (n = 224) (større hepatektomi tegner sig for 40,5 %), det intraoperative blodtab (median: 159 mL vs. 419 mL), blodtransfusionshastigheden (0 % vs. 4,5 %) og morbiditetsraten (5,4 % vs. 28,1 %) var signifikant lavere i laparoskopisk gruppe end åben gruppe. Hospitalsdødeligheden (0 % vs. 0,4 %), langsigtet samlet (5-årig: 56 % vs. 42 %) og tilbagefaldsfri (5-årig: 36 % vs. 33 %) overlevelsesrater var sammenlignelige mellem grupperne. (Supplerende information vedhæftet) Med denne erfaring foreslår den principielle investigator et åbent mærket prospektivt multicenter randomiseret forsøg (AP-LAPO Trial), der sammenligner LMH med OMH for HCC. Denne undersøgelse involverer 5 højvolumencentre specialiseret i leverkirurgi og med faciliteter, der understøtter LMH og OMH i Asien-Stillehavsområdet (Hong Kong, Sichuan, Guangzhou og Foshan). Disse centre udfører mindst 30 LMH eller OMH om året (The Chinese University of Hong Kong, median nr. = 51; Kwong Wah Hospital, medianr. = 30; West China Medical School ved Sichuan University, medianr. 120; Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital & Institute, medianr. = 115; Det første folkehospital i Foshan, medianr. = 102), og har opnået fremragende perioperativt og onkologisk resultat efter LMH eller OMH (operativ mortalitet 1% - 2%; komplikationsrate 14% - 23%; 2-årig samlet overlevelsesrate 85% - 88%; 2-årig sygdom- fri overlevelsesrate 81 % - 84 %).

Mål og hypotese: Det primære formål er at teste hypotesen om, at LMH er forbundet med mindre kirurgisk stress, mindre immunsuppression og dermed mindre tumortilbagefald og bedre overlevelse end OMH. Det primære resultatmål er 2-års tilbagefaldsfri overlevelse. De sekundære udfaldsmål omfatter hospitalsdødelighed, sygelighed, livskvalitet og overordnet overlevelse mellem grupper. Derudover vil stress-relaterede cytokiner (interleukin-6 [IL-6] og immunsuppressivt surt protein[IAP]) også blive målt under det perioperative

Prøvestørrelsesestimation: Baseret på en rapporteret 2-års tilbagefaldsfri overlevelsesrate på 72 % efter OMH og en forventet 88 % efter LMH (ca. 20 % forbedring) ifølge en tidligere rapporteret serie, skal 106 patienter rekrutteres til hver arm for at påvise en statistisk signifikant forskel med en 80% effekt på 0,05 niveauet af 2-sidet signifikant forskel mellem laparoskopisk og åben leverresektion, hvilket tillader en frafaldsrate på 10%. Denne prøvestørrelse vil også tillade påvisning af reduktion af 2-årig tumortilbagefald fra 50 % i OMH-gruppen til 30 % i LMH med en lignende styrke og signifikansniveau. Hovedefterforskerens enhed er et stort henvisningscenter for håndtering af HCC i Hong Kong, med mere end 150 nye tilfælde set om året. Der er et andet centre i Hongkong og 3 centre på det kinesiske fastland, som er specialiseret i både laparoskopisk og åben kirurgi for patienter med HCC, med henvisningspatientnummer fra 50 til 200 om året. Det planlagte antal patienter rekrutteret i hvert af de deltagende centre er som følger (The Chinese University of Hong Kong, N = 32; Kwong Wah Hospital, N = 20; West China Medical School of Sichuan University, N = 50; Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital & Institut, N = 50; The First People's Hospital of Foshan, median nr. = 60) Det forventes derfor, at rekrutteringen kan gennemføres på omkring 12 måneder. Alle patienter vil blive observeret i mindst 24 måneder efter behandlingen. Den samlede studieperiode inklusive opfølgning skønnes derfor at være omkring 3 år for støtteperioden. Efter finansieringsperioden vil rekrutterede patienter blive fulgt op periodisk op til 5 år efter operationen for at evaluere det langsigtede resultat.

Statistisk analyse: Statistisk analyse vil blive udført ved hjælp af SPSS version 11.0 (SPSS Inc., Chicago, Ill). Den 2-årige tilbagefaldsfri overlevelse (primært resultat) vil blive evalueret ved Kaplan-Meier-metoden og sammenlignet med log-rank test mellem undersøgte grupper.

Andre sekundære resultatmål vil blive sammenlignet med Chi-squared test eller Fishers eksakte test for kategoriske variabler og Mann-Whitney U test for kontinuerte variable mellem grupper. Samlet overlevelse beregnes igen ved Kaplan-Meier-metoden og sammenlignes med log-rank-testen mellem grupper. P < 0,05 anses for statistisk signifikant.

Etiske overvejelser: Alle aspekter af undersøgelsen vil blive diskuteret med hvert emne under et telefoninterview eller screeningsbesøg. Der vil blive udleveret et informationsark, og hvert forsøgsperson vil få mulighed for at søge lægehjælp eller diskutere undersøgelsen med venner eller familie inden involvering. Hver frivillig giver skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med den vedhæftede formular, og forsøgspersonerne kan til enhver tid trække sig tilbage fra undersøgelsen. Denne undersøgelse vil blive udført i overensstemmelse med de etiske standarder i Helsinki-erklæringen af ​​1975 og dens senere versioner. Der vil blive søgt om etisk godkendelse fra den institutionelle gennemgang af det enkelte center.

Relevans for kliniske anvendelser: Det foreslåede studie er et åbent, prospektivt multicenter randomiseret forsøg, der undersøger de potentielle fordele ved laparoskopisk større hepatektomi for hepatocellulært karcinom (HCC) sammenlignet med konventionel åben kirurgi. Det involverer 5 højvolumenkirurgiske centre i Asien-Stillehavsområdet, hvor forekomsten af ​​hepatocellulært karcinom er høj. Resultatet af denne undersøgelse giver niveau 1 evidens for den bedste behandlingsmulighed for HCC, som har behov for større hepatektomi. Sådan information vil påvirke den evidensbaserede politik i professionel praksis i ledelsesalgoritmen for HCC. Da postoperative komplikationer og tumortilbagefald er betydelige efter OMH, vil potentielle fordele ved LMH testet i denne undersøgelse hjælpe med at lindre disse problemer. I sidste ende kan den langsigtede overlevelse af patienter med HCC forbedres.