Лапароскопическая или открытая обширная гепатэктомия при ГЦР Гепатэктомия при гепатоцеллюлярной карциноме (AP-LAPO)

Актуальность: Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является шестым наиболее распространенным злокачественным новообразованием в мире. Практика скрининга с помощью ультразвукового исследования и определения концентрации альфа-фетопротеина в сыворотке у пациентов с циррозом печени и носителей гепатита В привела к росту заболеваемости ГЦК.

Гепатэктомия, местная абляция и трансплантация печени считаются основными методами радикального лечения ГЦК в соответствии с международными рекомендациями EASL, AASLD и ESMO. Нехватка трансплантатов печени ограничивает применение трансплантации печени. Таким образом, гепатэктомия широко признана в качестве метода выбора для пациентов с ГЦР и нецирротической печенью.

Большая гепатэктомия (резекция > 3 сегментов Куино) всегда необходима, когда ГЦК большой или расположен близко к крупным кровеносным сосудам в печени. С развитием техники гепатэктомии и периоперационного ухода за больными операционная смертность при открытой обширной гепатэктомии (ОМГ) в последние годы снизилась до < 5%. Тем не менее, OMH для HCC по-прежнему связан со следующими серьезными проблемами:

1. Это связано со значительными заболеваниями. Уровень заболеваемости после ОМГ остается высоким (30-40%) даже в крупных центрах. Раневая инфекция и бронхопневмония являются одними из наиболее частых осложнений после резекции печени. Длинный разрез и энергичная ретракция грудной клетки необходимы для достижения адекватного обнажения опухоли печени во время резекции печени. В результате часто возникает сепсис из-за осложнений со стороны грудной клетки и проблем с ранами. Кроме того, разделение порто-системных коллатералей в передней брюшной стенке способствует послеоперационному асциту, который является еще одним распространенным осложнением.
2. Это связано с высокой частотой рецидивов опухоли, даже если оно проводится с лечебной целью. Сообщалось, что 3-летняя частота рецидивов составляет более 50%. Большинство рецидивов происходит в остатке печени, в формах внутрипеченочного метастазирования или многоочагового рецидива опухоли. Факторы риска, связанные с рецидивом, включают неблагоприятные опухолевые факторы, такие как микроскопическая венозная или капсульная инвазия. Следовательно, диссеминация опухолевых клеток может быть основным механизмом рецидива. В этом контексте манипулирование опухолью во время ОМГ, приводящее к диссеминации опухолевых клеток, потенциально может способствовать высокой частоте рецидивов опухоли. Кроме того, было высказано предположение, что послеоперационная иммуносупрессия, вызванная хирургическим стрессом, может вызывать рост опухоли в остатке печени.

Лапароскопия играет четко определенную роль в стадировании и диагностике злокачественных новообразований гепатобилиарной системы. Однако лапароскопическая гепатэктомия еще не получила широкого распространения из-за технических трудностей при резекции печени, трудности остановки кровотечения во время рассечения печени и ретракции печени для оптимального обнажения. Благодаря передовым лапароскопическим методам лапароскопическая большая гепатэктомия (LMH) вызвала большой энтузиазм. Недавние серии доказали осуществимость и безопасность LMH для HCC. Критерии отбора в описанной серии включали размер опухоли до 10 см и единичные или множественные опухоли, ограниченные одной долей печени. Общий коэффициент конверсии составил около 10%. Госпитальной летальности не было, заболеваемость составила около 10%. Помимо задокументированных преимуществ лапароскопической хирургии (меньше раневых и грудных осложнений и более короткое пребывание в больнице), теоретически НМГ имеет онкологические преимущества перед ОМХ. LMH может привести к меньшему хирургическому стрессу и иммуносупрессии из-за меньшей интраоперационной кровопотери, чем OMH. Кроме того, использование лапароскопических инструментов предполагает минимальные манипуляции с опухолью и меньшую диссеминацию раковых клеток во время операции. Потенциально можно уменьшить послеоперационный рецидив опухоли и, следовательно, увеличить выживаемость пациентов.

На сегодняшний день сообщалось только о ретроспективных исследованиях с использованием сопоставления оценок склонности для сравнения LMH с OMH. В этих исследованиях число изучаемых пациентов было небольшим (< 40) в каждой группе с соответствующим лечением, а общая 2-летняя выживаемость (86–88 % против 85–100 %) и безрецидивная выживаемость (72–83 %). % против 81% - 85%) показатели были сопоставимы между OMH и LMH. Тем не менее, существует тенденция, что LMH связана с лучшей общей и безрецидивной выживаемостью, чем OMH. Вполне вероятно, что эти исследования были недостаточны (ошибка типа II), чтобы показать потенциальные онкологические преимущества LMH над OMH. Из-за этих ограниченных данных о LMH, в соответствии с рекомендациями EASL, AASLD и ESMO, его роль в ГЦК до сих пор не определена. В области лапароскопической гепатэктомии, согласно Европейскому руководящему совещанию по лапароскопической хирургии печени (Саутгемптонский консенсус), имелись лишь ограниченные данные о краткосрочных исходах, но не было данных об отдаленных исходах НМГ. По этим причинам существует потребность в проспективном исследовании, направленном на определение роли НМГ при ГЦР в отношении его потенциальных онкологических преимуществ.

В учреждении основного исследователя (кафедра хирургии Китайского университета Гонконга) были получены предварительные данные с использованием анализа сопоставления показателей предрасположенности к пациентам с ГЦР (средний размер = 4 см), перенесшим лапароскопическую (n = 112) или открытую гепатэктомию (n = 224) (большая гепатэктомия составляет 40,5%), интраоперационная кровопотеря (медиана: 159 мл против 419 мл), частота переливаний крови (0% против 4,5%) и частота осложнений (5,4% против 28,1%) были значительно ниже в лапароскопической группе, чем в открытой группе. Госпитальная летальность (0% против 0,4%), отдаленная общая (5-летняя: 56% против 42%) и безрецидивная (5-летняя: 36% против 33%) показатели выживаемости были сопоставимы между группами. (Дополнительная информация прилагается). С учетом этого опыта главный исследователь предлагает открытое проспективное многоцентровое рандомизированное исследование (испытание AP-LAPO), сравнивающее LMH и OMH при ГЦР. В этом исследовании участвуют 5 крупных центров, специализирующихся на хирургии печени, и объекты, поддерживающие LMH и OMH в Азиатско-Тихоокеанском регионе (Гонконг, Сычуань, Гуанчжоу и Фошань). Эти центры выполняют не менее 30 LMH или OMH в год (Китайский университет Гонконга, медиана № 1). = 51; Больница Квонг Ва, средний номер. = 30; Западно-китайская медицинская школа Сычуаньского университета, средний номер 120; Восточная больница и институт гепатобилиарной хирургии, средний номер. = 115; Первая народная больница Фошаня, средний номер. = 102) и добились отличных периоперационных и онкологических результатов после НМГ или ОМГ (операционная летальность 1-2%; частота осложнений 14-23%; 2-летняя общая выживаемость 85-88%; 2-летняя болезнь- свободная выживаемость 81% - 84%).

Цели и гипотеза. Основная цель состоит в том, чтобы проверить гипотезу о том, что LMH связан с меньшим хирургическим стрессом, меньшей иммуносупрессией и, следовательно, меньшим рецидивом опухоли и лучшей выживаемостью, чем OMH. Первичным критерием исхода является 2-летняя безрецидивная выживаемость. Вторичные показатели исхода включают госпитальную смертность, заболеваемость, качество жизни и общую выживаемость между группами. Кроме того, в периоперационном периоде также будут измеряться связанные со стрессом цитокины (интерлейкин-6 [IL-6] и иммуносупрессивный кислый белок [IAP]).

Оценка размера выборки: на основании сообщения о 2-летней безрецидивной выживаемости 72% после ОМГ и ожидаемых 88% после НМГ (улучшение примерно на 20%) в соответствии с ранее опубликованной серией, необходимо набрать 106 пациентов в каждую группу. для того, чтобы продемонстрировать статистически значимую разницу с мощностью 80% на уровне 0,05 двусторонней значимой разницы между лапароскопической и открытой резекцией печени, допуская процент отсева 10%. Этот размер выборки также позволит обнаружить снижение 2-летнего рецидива опухоли с 50% в группе OMH до 30% в группе LMH с аналогичной мощностью и уровнем значимости. Подразделение главного следователя является крупным справочным центром по ведению ГЦК в Гонконге, в котором ежегодно рассматривается более 150 новых случаев. Есть еще один центр в Гонконге и 3 центра в материковом Китае, которые специализируются как на лапароскопической, так и на открытой хирургии для пациентов с ГЦК, с числом направляемых пациентов от 50 до 200 в год. Запланированное количество пациентов, набранных в каждом из участвующих центров, следующее (Китайский университет Гонконга, N = 32; Больница Квонг Вах, N = 20; Западно-китайская медицинская школа Сычуаньского университета, N = 50; Восточная больница гепатобилиарной хирургии и Институт, N = 50; Первая народная больница г. Фошань, медианный №. = 60) Таким образом, ожидается, что набор может быть завершен примерно через 12 месяцев. Все пациенты будут наблюдаться в течение как минимум 24 месяцев после лечения. Следовательно, общий период обучения, включая последующее наблюдение, оценивается примерно в 3 года для периода финансирования. По истечении периода финансирования набранные пациенты будут периодически наблюдаться в течение 5 лет после операции для оценки долгосрочных результатов.

Статистический анализ: Статистический анализ будет выполняться с использованием SPSS версии 11.0 (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс). Двухлетняя безрецидивная выживаемость (первичный результат) будет оцениваться по методу Каплана-Мейера и сравниваться с помощью логарифмического рангового теста между изучаемыми группами.

Другие вторичные показатели результатов будут сравниваться с использованием критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера для категориальных переменных и U-критерия Манна-Уитни для непрерывных переменных между группами. Общая выживаемость снова рассчитывается по методу Каплана-Мейера и сравнивается между группами с помощью критерия логарифмического ранга. P <0,05 считается статистически значимым.

Этические соображения: все аспекты исследования будут обсуждаться с каждым субъектом во время телефонного интервью или визита для скрининга. Будет предоставлен информационный лист, и каждому субъекту будет предоставлена ​​возможность обратиться за медицинской консультацией или обсудить исследование с друзьями или семьей до участия. Каждый доброволец даст письменное информированное согласие в соответствии с прилагаемой формой, и субъекты смогут выйти из исследования в любое время. Это исследование будет проведено в соответствии с этическими стандартами Хельсинкской декларации 1975 года и ее более поздних версий. Будет запрошено одобрение этики со стороны институционального обзора отдельного центра.

Значимость для клинического применения. Предлагаемое исследование представляет собой открытое проспективное многоцентровое рандомизированное исследование потенциальных преимуществ лапароскопической большой гепатэктомии при гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК) по сравнению с традиционной открытой хирургией. В нем участвуют 5 крупных хирургических центров в Азиатско-Тихоокеанском регионе, где высока заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой. Результат этого исследования предоставляет доказательства уровня 1 в отношении наилучшего варианта лечения ГЦК, требующего обширной гепатэктомии. Такая информация повлияет на доказательную политику в профессиональной практике в алгоритме лечения ГЦК. Поскольку послеоперационные осложнения и рецидив опухоли являются значительными после OMH, потенциальные преимущества LMH, проверенные в этом исследовании, помогут облегчить эти проблемы. В конечном счете, долгосрочная выживаемость пациентов с ГЦК может быть улучшена.