Laparoskopowa kontra otwarta duża hepatektomia z powodu HCC Hepatektomia z powodu raka wątrobowokomórkowego (AP-LAPO)

Wstęp: Rak wątrobowokomórkowy (HCC) jest szóstym co do częstości występowania nowotworem złośliwym na świecie. Praktyka wykonywania badań przesiewowych za pomocą ultrasonografii i oznaczania stężenia alfa-fetoproteiny w surowicy u pacjentów z marskością wątroby oraz u nosicieli WZW typu B doprowadziła do wzrostu częstości występowania HCC.

Hepatektomia, miejscowa ablacja i przeszczep wątroby są uważane za podstawę leczenia HCC zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi EASL, AASLD i ESMO. Niedobór przeszczepów wątroby ogranicza zastosowanie przeszczepów wątroby. Hepatektomia jest zatem powszechnie akceptowana jako opcja leczenia z wyboru u pacjentów z HCC i wątrobą bez marskości.

Większa hepatektomia (resekcja > 3 segmentów Couinauda) jest konieczna zawsze, gdy HCC jest duży lub znajduje się blisko głównych naczyń krwionośnych w wątrobie. Wraz z postępem w technikach hepatektomii i okołooperacyjnej opieki nad pacjentem śmiertelność operacyjna po otwartej dużej hepatektomii (OMH) zmniejszyła się w ostatnich latach do <5%. Niemniej jednak OMH dla HCC nadal wiąże się z następującymi poważnymi problemami:

1. Wiąże się to ze znacznymi zachorowaniami. Zachorowalność po OMH pozostaje wysoka (30% - 40%) nawet w ośrodkach o dużym natężeniu ruchu. Zakażenie rany i zapalenie oskrzeli i płuc należą do najczęstszych powikłań po resekcji wątroby. Aby uzyskać odpowiednią ekspozycję guza wątroby podczas resekcji wątroby, wymagane jest długie nacięcie i energiczne wycofanie klatki piersiowej. W rezultacie często spotyka się sepsę spowodowaną powikłaniami w klatce piersiowej i problemami z ranami. Ponadto podział naczyń obocznych wrotno-systemowych w przedniej ścianie jamy brzusznej przyczynia się do wodobrzusza pooperacyjnego, co jest kolejnym częstym powikłaniem.
2. Jest to związane z wysokim odsetkiem nawrotów guza, nawet jeśli jest wykonywane z zamiarem wyleczenia. Odsetek nawrotów w ciągu 3 lat ocenia się na ponad 50%. Większość nawrotów występuje w resztkach wątroby, w postaci przerzutów wewnątrzwątrobowych lub wznowy wieloośrodkowej. Czynniki ryzyka związane z nawrotem obejmują niekorzystne czynniki nowotworowe, takie jak mikroskopijne naciekanie żył lub torebki. Stąd rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych może być głównym mechanizmem nawrotu. W tym kontekście manipulacja guzem podczas OMH prowadząca do rozsiewu komórek nowotworowych może potencjalnie przyczynić się do wysokiego wskaźnika nawrotów guza. Ponadto zasugerowano, że pooperacyjna immunosupresja wywołana stresem chirurgicznym może indukować wzrost guza w pozostałościach wątroby.

Laparoskopia odgrywa dobrze zdefiniowaną rolę w ocenie stopnia zaawansowania i diagnostyce nowotworów wątroby i dróg żółciowych. Jednak laparoskopowa hepatektomia nie była jeszcze szeroko praktykowana ze względu na trudności techniczne w resekcji wątroby, trudności w opanowaniu krwotoku podczas przecinania wątroby i retrakcji wątroby w celu uzyskania optymalnej ekspozycji. Zaawansowane techniki laparoskopowe wzbudziły duży entuzjazm w laparoskopowej dużej hepatektomii (LMH). Ostatnie serie udowodniły wykonalność i bezpieczeństwo LMH dla HCC. Kryteria selekcji zgłoszonych serii obejmowały wielkość guza do 10 cm oraz pojedynczy lub mnogi guz ograniczony do jednego płata wątroby. Ogólne współczynniki konwersji wyniosły około 10%. Nie było śmiertelności szpitalnej, a wskaźnik zachorowalności wynosił około 10%. Oprócz udokumentowanych zalet chirurgii laparoskopowej (mniej powikłań rany i klatki piersiowej oraz krótszy pobyt w szpitalu), teoretycznie LMH ma przewagę onkologiczną nad OMH. LMH może skutkować mniejszym stresem chirurgicznym i immunosupresją ze względu na mniejszą śródoperacyjną utratę krwi niż OMH. Ponadto przy użyciu narzędzi laparoskopowych wiąże się z minimalną manipulacją guza i mniejszym rozsiewem komórek nowotworowych podczas operacji. Potencjalnie, pooperacyjne nawroty guza mogłyby zostać zmniejszone, a tym samym wydłużyć przeżycie pacjentów.

Do tej pory zgłoszono tylko retrospektywne badania wykorzystujące dopasowywanie wyniku skłonności do porównywania LMH z OMH. W badaniu tym liczba badanych pacjentów była niewielka (< 40) w każdej dopasowanej grupie leczenia, a zgłoszona całkowita 2-letnia przeżywalność (86% - 88% vs. % vs. 81% - 85%) były porównywalne między OMH i LMH. Niemniej jednak istnieje tendencja, że ​​LMH wiąże się z lepszym przeżyciem ogólnym i wolnym od nawrotów niż OMH. Prawdopodobnie badania te miały niewystarczającą moc (błąd typu II), aby wykazać potencjalne korzyści onkologiczne LMH nad OMH. Ze względu na te ograniczone dane dotyczące LMH, zgodnie z wytycznymi EASL, AASLD i ESMO, jego rola w HCC wciąż nie została określona. W zakresie hepatektomii laparoskopowej, zgodnie z European Guideline Meeting for Laparoscopic Liver Surgery (konsensus z Southampton), dostępne były jedynie ograniczone dane dotyczące wyników krótkoterminowych, ale nie było danych dotyczących wyników długoterminowych LMH. Z tych powodów istnieje potrzeba prospektywnego badania mającego na celu określenie roli LMH w HCC w odniesieniu do potencjalnych korzyści onkologicznych.

W instytucji głównego badacza (Klinice Chirurgii Chińskiego Uniwersytetu w Hongkongu) wstępne dane uzyskane za pomocą analizy dopasowania wyniku skłonności dotyczące pacjentów z HCC (mediana rozmiaru = 4 cm) poddanych laparoskopowej (n = 112) lub otwartej hepatektomii (n = 224) (duża hepatektomia odpowiada za 40,5%), śródoperacyjną utratę krwi (mediana: 159 ml vs. 419 ml), częstość transfuzji krwi (0% vs. 4,5%) oraz chorobowość (5,4% vs. 28,1%) były istotnie niższe w grupie laparoskopowej niż w grupie otwartej. Śmiertelność szpitalna (0% vs. 0,4%), długoterminowy ogólny (5-letni: 56% vs. 42%) i wolny od nawrotów (5-letni: 36% vs. 33%) były porównywalne między grupami. (Dodatkowe informacje w załączeniu) Na podstawie tego doświadczenia główny badacz proponuje otwarte, prospektywne, wieloośrodkowe badanie z randomizacją (badanie AP-LAPO) porównujące LMH z OMH w przypadku HCC. Badanie to obejmuje 5 dużych ośrodków specjalizujących się w chirurgii wątroby oraz placówek wspierających LMH i OMH w regionie Azji i Pacyfiku (Hongkong, Syczuan, Guangzhou i Foshan). Ośrodki te wykonują co najmniej 30 LMH lub OMH rocznie (The Chinese University of Hong Kong, mediana nr. = 51; Szpital Kwong Wah, mediana nr. = 30; West China Medical School of Sichuan University, mediana nr. 120; Wschodni szpital i instytut chirurgii wątroby i dróg żółciowych, mediana nr. = 115; Pierwszy Szpital Ludowy w Foshan, mediana nr. = 102) i osiągnęli doskonałe wyniki okołooperacyjne i onkologiczne po LMH lub OMH (śmiertelność operacyjna 1% - 2%; odsetek powikłań 14% - 23%; 2-letnie przeżycie całkowite 85% - 88%; 2-letnia choroba- wolny wskaźnik przeżycia 81% - 84%).

Cele i hipotezy: Głównym celem jest sprawdzenie hipotezy, że LMH wiąże się z mniejszym stresem chirurgicznym, mniejszą immunosupresją, a tym samym mniejszą liczbą nawrotów guza i lepszym przeżyciem niż OMH. Podstawową miarą wyniku jest 2-letnie przeżycie wolne od nawrotów. Drugorzędowe miary wyników obejmują śmiertelność szpitalną, zachorowalność, jakość życia i całkowite przeżycie między grupami. Poza tym cytokiny związane ze stresem (interleukina-6 [IL-6] i kwaśne białko immunosupresyjne [IAP]) będą również mierzone w okresie okołooperacyjnym

Oszacowanie wielkości próby: Na podstawie zgłoszonego 2-letniego wskaźnika przeżycia wolnego od nawrotów wynoszącego 72% po OMH i oczekiwanego 88% po LMH (około 20% poprawy) zgodnie z wcześniej opisaną serią, należy zrekrutować 106 pacjentów do każdej grupy w celu wykazania statystycznie istotnej różnicy z mocą 80% na poziomie 0,05 dwustronnej istotnej różnicy między laparoskopową a otwartą resekcją wątroby, pozwalając na odsetek rezygnacji wynoszący 10%. Taka wielkość próby pozwoli również na wykrycie redukcji nawrotu nowotworu w ciągu 2 lat z 50% w grupie OMH do 30% w grupie LMH z podobną mocą i poziomem istotności. Jednostka głównego badacza jest głównym ośrodkiem referencyjnym do zarządzania HCC w Hongkongu, z ponad 150 nowymi przypadkami obserwowanymi rocznie. Istnieje jeden inny ośrodek w Hongkongu i 3 ośrodki w Chinach kontynentalnych, które specjalizują się zarówno w chirurgii laparoskopowej, jak i otwartej u pacjentów z HCC, z liczbą skierowań pacjentów wynoszącą od 50 do 200 rocznie. Planowana liczba pacjentów rekrutowanych w każdym uczestniczącym ośrodku jest następująca (The Chinese University of Hong Kong, N = 32; Kwong Wah Hospital, N = 20; West China Medical School of Sichuan University, N = 50; Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital & Instytut, N = 50, Pierwszy Szpital Ludowy w Foshan, mediana nr. = 60) Oczekuje się zatem, że rekrutacja może zostać zakończona za około 12 miesięcy. Wszyscy pacjenci będą obserwowani przez co najmniej 24 miesiące po leczeniu. W związku z tym całkowity okres badań, w tym okres obserwacji, szacuje się na około 3 lata w okresie finansowania. Po okresie finansowania zrekrutowani pacjenci będą poddawani okresowej obserwacji do 5 lat po operacji w celu oceny długoterminowego wyniku.

Analiza statystyczna: Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu oprogramowania SPSS w wersji 11.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois). Dwuletnie przeżycie wolne od nawrotu choroby (pierwotny punkt końcowy) zostanie ocenione metodą Kaplana-Meiera i porównane testem log-rank pomiędzy badanymi grupami.

Inne drugorzędne miary wyników zostaną porównane przy użyciu testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera dla zmiennych kategorialnych oraz testu U Manna-Whitneya dla zmiennych ciągłych między grupami. Całkowite przeżycie ponownie oblicza się metodą Kaplana-Meiera i porównuje między grupami za pomocą testu log-rank. P < 0,05 uważa się za statystycznie istotne.

Względy etyczne: Wszystkie aspekty badania zostaną omówione z każdym uczestnikiem podczas rozmowy telefonicznej lub wizyty przesiewowej. Zostanie dostarczony arkusz informacyjny, a każdy uczestnik otrzyma możliwość zasięgnięcia porady medycznej lub przedyskutowania badania z przyjaciółmi lub rodziną przed zaangażowaniem. Każdy ochotnik wyrazi pisemną, świadomą zgodę, zgodnie z załączonym formularzem, a osoby badane będą mogły w każdej chwili wycofać się z badania. Niniejsze badanie zostanie przeprowadzone zgodnie ze standardami etycznymi Deklaracji Helsińskiej z 1975 r. i jej późniejszych wersji. Zostanie poproszona o zatwierdzenie etyki przez przegląd instytucjonalny poszczególnych ośrodków.

Znaczenie dla zastosowań klinicznych: Proponowane badanie jest otwartym, prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem mającym na celu zbadanie potencjalnych korzyści laparoskopowej dużej hepatektomii w leczeniu raka wątrobowokomórkowego (HCC) w porównaniu z konwencjonalną operacją otwartą. Obejmuje 5 dużych ośrodków chirurgicznych w regionie Azji i Pacyfiku, gdzie częstość występowania raka wątrobowokomórkowego jest wysoka. Wynik tego badania dostarcza dowodów poziomu 1 na temat najlepszej opcji leczenia HCC, który wymaga poważnej hepatektomii. Takie informacje będą miały wpływ na politykę opartą na dowodach w praktyce zawodowej w algorytmie zarządzania HCC. Ponieważ powikłania pooperacyjne i nawroty guza są znaczne po OMH, potencjalne korzyści LMH testowane w tym badaniu pomogą złagodzić te problemy. Ostatecznie długoterminowe przeżycie pacjentów z HCC można poprawić.