간세포 암종에 대한 HCC 간 절제술을 위한 복강경 대 개방 주요 간 절제술 (AP-LAPO)

배경: 간세포 암종(HCC)은 세계에서 여섯 번째로 흔한 악성 종양입니다. 간경변증 환자 및 B형 간염 보균자에서 초음파 검사 및 혈청 알파-태아단백 농도에 의한 선별 검사가 간세포 암종의 발생률을 증가시켰습니다.

EASL, AASLD 및 ESMO의 국제 지침에 따라 간 절제술, 국소 절제술 및 간 이식은 간세포 암 치료의 근치로 간주됩니다. 간 이식의 부족으로 인해 간 이식의 적용이 제한되었습니다. 따라서 간 절제술은 HCC 및 비간경변성 간 환자의 선택 치료 옵션으로 널리 받아들여지고 있습니다.

주요 간절제술(> 3 Couinaud's segment의 절제)은 HCC가 크거나 간 내 주요 혈관에 근접한 경우 항상 필요합니다. 간절제술 및 수술 전후 환자 관리 기술의 발전으로 개복 주요 간절제술(OMH)의 수술 사망률은 최근 몇 년 동안 5% 미만으로 감소했습니다. 그럼에도 불구하고 HCC에 대한 OMH는 여전히 다음과 같은 주요 문제와 관련이 있습니다.

1. 그것은 중요한 이환율과 관련이 있습니다. OMH 후 이환율은 대규모 센터에서도 높은 수준(30% - 40%)을 유지합니다. 상처 감염과 기관지폐렴은 간 절제 후 가장 흔한 합병증 중 하나입니다. 간 절제술 동안 간 종양의 적절한 노출을 달성하기 위해서는 긴 절개와 흉곽의 강력한 후퇴가 필요합니다. 그 결과 흉부 합병증 및 창상 문제로 인한 패혈증이 자주 발생합니다. 또한 전복벽의 문맥-전신 측부 분절은 또 다른 일반적인 합병증인 수술 후 복수의 원인이 됩니다.
2. 치료 목적으로 시행하더라도 높은 종양 재발률과 관련이 있습니다. 3년 재발률은 50% 이상인 것으로 보고되고 있습니다. 대부분의 재발은 간내 전이 또는 다발성 종양 재발의 형태로 간 잔재에서 발생합니다. 재발과 관련된 위험 인자로는 미세 정맥 또는 캡슐 침범과 같은 불리한 종양 인자가 있습니다. 따라서 종양 세포 전파가 재발의 주요 메커니즘이 될 수 있습니다. 이러한 맥락에서 종양 세포 전파로 이어지는 OMH 동안 종양의 조작은 잠재적으로 높은 종양 재발률에 기여할 수 있습니다. 또한, 외과적 스트레스에 의해 유발된 수술 후 면역억제가 간 잔존물에서 종양 성장을 유도할 수 있다는 것이 시사되었다.

복강경 검사는 간담도 악성종양의 병기결정 및 진단에서 잘 정의된 역할을 합니다. 그러나 복강경 간절제술은 간절제술의 기술적 어려움, 간절단 시 출혈 조절의 어려움, 최적의 노출을 위한 간 수축 등으로 인해 아직까지 널리 시행되지 않고 있다. 고급 복강경 기술로 인해 복강경 주요 간 절제술(LMH)에 많은 열정이 생겼습니다. 최근 시리즈는 HCC에 대한 LMH의 타당성과 안전성을 입증했습니다. 보고된 시리즈의 선택 기준에는 최대 10cm의 종양 크기와 하나의 간엽에 국한된 단일 또는 다중 종양이 포함되었습니다. 전체 전환율은 약 10%였습니다. 병원 사망률은 없었고 이환율은 약 10%였다. 복강경 수술의 문서화된 장점(상처 및 흉부 합병증 감소, 입원 기간 단축) 외에도 이론적으로 LMH는 OMH보다 종양학적 이점이 있습니다. LMH는 OMH보다 수술 중 혈액 손실이 적기 때문에 수술 스트레스와 면역 억제를 줄일 수 있습니다. 또한 복강경 기구를 사용하여 종양 조작을 최소화하고 수술 중 암세포 전파를 줄입니다. 잠재적으로 수술 후 종양 재발이 줄어들 수 있으므로 환자의 생존 기간이 연장될 수 있습니다.

현재까지 LMH와 OMH를 비교하기 위해 성향 점수 매칭을 사용한 후향적 연구만 보고되었다. 이 연구에서, 연구된 환자 수는 각 일치 치료군에서 적었고(< 40) 보고된 2년 전체(86% - 88% 대 85% - 100%) 및 무재발 생존율(72% - 83%) % 대 81% - 85%) 비율은 OMH와 LMH 간에 비슷했습니다. 그럼에도 불구하고 LMH가 OMH보다 더 나은 전체 및 무재발 생존과 관련되는 경향이 있습니다. 이러한 연구는 OMH보다 LMH의 잠재적인 종양학적 이점을 보여주기에는 힘이 부족했을 가능성이 있습니다(제2종 오류). EASL, AASLD 및 ESMO 지침에 따르면 LMH에 대한 이러한 제한된 데이터로 인해 HCC에 대한 역할은 아직 정의되지 않았습니다. 복강경 간절제술 분야에서 유럽 복강경 간수술 가이드라인 회의(Southampton 합의)에 따르면 LMH의 단기 결과에 대한 데이터는 제한적일 뿐 장기 결과에 대한 데이터는 없었다. 이러한 이유로 잠재적인 종양학적 이점과 관련하여 HCC에 대한 LMH의 역할을 정의하는 것을 목표로 하는 전향적 연구에 대한 촉구가 있습니다.

주임 조사 기관(The Department of Surgery, The Chinese University of Hong Kong)에서 복강경(n = 112) 또는 개복 간 절제술(n = 224) (대부분의 간절제술이 40.5%), 수술 중 실혈량(중앙값: 159 mL vs. 419 mL), 수혈률(0% vs. 4.5%), 이환율(5.4% vs. 28.1%) 개복군보다 복강경 수술군에서 유의하게 낮았다. 병원 사망률(0% 대 0.4%), 장기 전체(5년: 56% 대 42%) 및 무재발 생존율(5년: 36% 대 33%)은 그룹 간에 비슷했습니다. (추가 정보 첨부) 이 경험을 바탕으로 주임 연구자는 HCC에 대해 LMH와 OMH를 비교하는 개방형 전향적 다기관 무작위 시험(AP-LAPO 시험)을 제안합니다. 이 연구에는 아시아 태평양 지역(홍콩, 쓰촨, 광저우 및 포산)에서 LMH 및 OMH를 지원하는 시설을 갖춘 간 수술 전문 대규모 센터 5곳이 포함됩니다. 이러한 센터는 연간 최소 30개의 LMH 또는 OMH를 수행합니다(The Chinese University of Hong Kong, 중앙값 no. = 51; Kwong Wah 병원, 중간 번호. = 30; Sichuan University의 West China Medical School, 중간 번호. 120; Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital & Institute, 중앙값 no. = 115; Foshan의 첫 번째 인민 병원, 중앙 번호. = 102), LMH 또는 OMH 후 우수한 수술 전후 및 종양학적 결과를 달성했습니다(수술 사망률 1% - 2%, 합병증 발생률 14% - 23%, 2년 전체 생존율 85% - 88%, 2년 질병- 무료 생존율 81% - 84%).

목표 및 가설: 일차 목표는 LMH가 OMH보다 수술 스트레스가 적고 면역 억제가 적기 때문에 종양 재발이 적고 생존율이 높다는 가설을 테스트하는 것입니다. 주요 결과 측정은 2년 무재발 생존입니다. 이차 결과 측정에는 병원 사망률, 이환율, 삶의 질 및 그룹 간 전체 생존이 포함됩니다. 또한 스트레스 관련 사이토카인(인터루킨-6[IL-6] 및 면역억제성 산성 단백질[IAP])도 수술 전후에 측정합니다.

샘플 크기 추정: 이전에 보고된 시리즈에 따라 OMH 후 72%의 보고된 2년 무재발 생존율과 LMH 후 예상되는 88%(약 20% 개선)를 기반으로 106명의 환자를 각 팔에 모집해야 합니다. 복강경 절제술과 개복 간절제술의 양측 유의차 0.05수준에서 80% 검정력으로 통계적으로 유의한 차이를 보여 10%의 탈락률을 허용하였다. 이 표본 크기는 또한 비슷한 검정력과 유의 수준으로 OMH 그룹의 50%에서 LMH 그룹의 30%로 2년 종양 재발 감소를 감지할 수 있게 합니다. 주 조사관 부서는 홍콩에서 HCC 관리를 위한 주요 의뢰 센터로 매년 150건 이상의 새로운 사례가 발생합니다. 홍콩에는 1개의 다른 센터가 있고 중국 본토에는 3개의 센터가 있으며 간세포암종 환자를 위한 복강경 및 개복 수술을 전문으로 하며 추천 환자 수는 연간 50~200명입니다. 각 참여 센터에서 모집할 예정인 환자 수는 다음과 같다(The Chinese University of Hong Kong, N=32; Kwong Wah Hospital, N=20; West China Medical School of Sichuan University, N=50; Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital & 연구소, N = 50, 포산 제1인민병원, 중간 번호. = 60) 따라서 약 12개월 내에 채용이 완료될 수 있을 것으로 예상됩니다. 모든 환자는 치료 후 최소 24개월 동안 관찰됩니다. 따라서 후속 조치를 포함한 총 연구 기간은 자금 지원 기간으로 약 3년으로 추정됩니다. 자금 지원 기간이 지나면 모집된 환자는 장기 결과를 평가하기 위해 수술 후 최대 5년까지 주기적으로 추적 조사됩니다.

통계 분석: 통계 분석은 SPSS 버전 11.0(SPSS Inc., Chicago, Ill)을 사용하여 수행됩니다. 2년 무재발 생존율(일차 결과)은 Kaplan-Meier 방법으로 평가하고 연구 그룹 간 로그 순위 테스트로 비교합니다.

다른 2차 결과 측정은 범주형 변수에 대한 카이 제곱 테스트 또는 Fisher의 정확 테스트와 그룹 간 연속 변수에 대한 Mann-Whitney U 테스트를 사용하여 비교됩니다. 전체 생존율은 다시 Kaplan-Meier 방법으로 계산하고 그룹 간 로그 순위 검정으로 비교합니다. P < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.

윤리적 고려: 연구의 모든 측면은 전화 인터뷰 또는 스크리닝 방문 중에 각 피험자와 논의됩니다. 정보 시트가 제공되며 각 피험자는 의학적 조언을 구하거나 연구에 참여하기 전에 친구나 가족과 연구에 대해 논의할 수 있는 기회가 주어집니다. 각 지원자는 첨부된 양식에 따라 서면 동의서를 제공하며 피험자는 언제든지 연구를 중단할 수 있습니다. 이 연구는 1975년 헬싱키 선언 및 그 이후 버전의 윤리적 기준에 따라 수행될 것입니다. 개별 센터의 광범위한 기관 검토에서 윤리 승인을 구합니다.

임상 적용과의 관련성: 제안된 연구는 기존의 개방 수술과 비교하여 간세포 암종(HCC)에 대한 복강경 주요 간절제술의 잠재적 이점을 조사하는 개방형 전향적 다기관 무작위 시험입니다. 간세포 암 발병률이 높은 아시아 태평양 지역의 5개 대규모 수술 센터를 포함합니다. 이 연구의 결과는 주요 간 절제술이 필요한 HCC에 대한 최상의 치료 옵션에 대한 수준 1 증거를 제공합니다. 이러한 정보는 HCC 관리 알고리즘의 전문 실무에서 증거 기반 정책에 영향을 미칠 것입니다. OMH 후에 수술 후 합병증과 종양 재발이 상당하기 때문에 이 연구에서 테스트한 LMH의 잠재적 이점은 이러한 문제를 완화하는 데 도움이 될 것입니다. 궁극적으로 HCC 환자의 장기 생존율을 높일 수 있습니다.