Laparoskopická versus otevřená velká hepatektomie pro HCC Hepatektomie pro hepatocelulární karcinom (AP-LAPO)

Východiska: Hepatocelulární karcinom (HCC) je šestým nejčastějším maligním onemocněním na světě. Praxe ultrasonografického screeningu a sérové ​​koncentrace alfa-fetoproteinu u pacientů s cirhózou a nosičů hepatitidy B vedla ke zvyšující se incidenci HCC.

Hepatektomie, lokální ablace a transplantace jater jsou považovány za hlavní pilíř kurativní léčby HCC podle mezinárodních doporučení EASL, AASLD a ESMO. Nedostatek jaterních štěpů omezuje použití transplantace jater. Hepatektomie je tedy široce přijímána jako léčebná možnost volby u pacientů s HCC a necirhotickými játry.

Velká hepatektomie (resekce > 3 Couinaudových segmentů) je nutná vždy, když je HCC velký nebo je blízko velkých krevních cév v játrech. S pokrokem v technikách hepatektomie a perioperační péče o pacienty se operační mortalita otevřené velké hepatektomie (OMH) v posledních letech snížila na < 5 %. Nicméně OMH pro HCC je stále spojena s následujícími hlavními problémy:

1. Je spojena s významnými nemocnostmi. Míra nemocnosti po OMH zůstává vysoká (30 % - 40 %) i ve velkoobjemových centrech. Infekce rány a bronchopneumonie patří mezi nejčastější komplikace po resekci jater. K dosažení adekvátní expozice jaterního tumoru během resekce jater je nutná dlouhá incize a energická retrakce hrudního koše. V důsledku toho se často setkáváme se sepsí způsobenou hrudními komplikacemi a problémy s ranami. Kromě toho rozdělení portosystémových kolaterál v přední břišní stěně přispívá k pooperačnímu ascitu, což je další častá komplikace.
2. Je spojena s vysokou mírou recidivy nádoru, i když je prováděna s kurativním záměrem. Míra recidivy po 3 letech byla hlášena více než 50 %. Většina recidiv se vyskytuje v jaterním zbytku, ve formě intrahepatálních metastáz nebo multicentrické recidivy tumoru. Mezi rizikové faktory související s recidivou patří nepříznivé nádorové faktory, jako je mikroskopická venózní nebo kapsulární invaze. Diseminace nádorových buněk by tedy mohla být hlavním mechanismem recidivy. V této souvislosti může manipulace s nádorem během OMH vedoucí k diseminaci nádorových buněk potenciálně přispět k vysoké míře recidivy nádoru. Dále bylo navrženo, že pooperační imunosuprese vyvolaná chirurgickým stresem může vyvolat růst nádoru ve zbytku jater.

Laparoskopie má dobře definovanou roli ve stagingu a diagnostice hepatobiliárních malignit. Laparoskopická hepatektomie však dosud nebyla široce praktikována kvůli technickým obtížím při resekci jater, obtížím při kontrole krvácení během jaterní transekce a retrakci jater pro optimální expozici. S pokročilými laparoskopickými technikami bylo vyvinuto velké nadšení pro laparoskopickou velkou hepatektomii (LMH). Nedávné série prokázaly proveditelnost a bezpečnost LMH pro HCC. Výběrová kritéria uvedené série zahrnovala velikost nádoru do 10 cm a jeden nebo více nádorů omezených na jeden jaterní lalok. Celková míra konverze se pohybovala kolem 10 %. Neexistovala žádná nemocniční mortalita a míra nemocnosti byla asi 10 %. Kromě zdokumentovaných výhod laparoskopické chirurgie (méně ranných a hrudních komplikací a kratší doba hospitalizace) přináší LMH teoreticky i onkologické výhody oproti OMH. LMH může mít za následek menší chirurgický stres a imunosupresi v důsledku menší intraoperační krevní ztráty než OMH. Navíc s použitím laparoskopických nástrojů zahrnuje minimální manipulaci s nádorem a menší diseminaci rakovinných buněk během operace. Potenciálně by mohla být snížena pooperační recidiva nádoru, a tudíž by mohlo být prodlouženo přežití pacientů.

K dnešnímu dni byly hlášeny pouze retrospektivní studie používající shodu s propensity score pro srovnání LMH s OMH. V této studii byl studovaný počet pacientů malý (< 40) v každém odpovídajícím léčebném rameni a hlášené 2leté celkové přežití (86 % - 88 % vs. 85 % - 100 %) a přežití bez recidivy (72 % - 83 % vs. 81 % - 85 %) míry byly srovnatelné mezi OMH a LMH. Přesto existuje trend, že LMH je spojena s lepším celkovým přežitím a přežitím bez recidivy než OMH. Je pravděpodobné, že tyto studie byly podhodnoceny (chyba typu II), aby ukázaly potenciální onkologické výhody LMH oproti OMH. Vzhledem k těmto omezeným údajům o LMH, podle pokynů EASL, AASLD a ESMO, jeho role pro HCC stále není definována. V oblasti laparoskopické hepatektomie byly podle European Guideline Meeting for Laparoscopic Liver Surgery (Southampton consensus) pouze omezené údaje o krátkodobém výsledku, ale žádné údaje o dlouhodobém výsledku LMH. Z těchto důvodů existuje potřeba prospektivní studie, jejímž cílem je definovat roli LMH pro HCC s ohledem na její potenciální onkologické přínosy.

V instituci hlavního zkoušejícího (Chirurgická klinika, Čínská univerzita v Hong Kongu) byla předběžná data pomocí analýzy propensity score odpovídající analýzy u pacientů s HCC (střední velikost = 4 cm), kteří podstoupili buď laparoskopickou (n = 112) nebo otevřenou hepatektomii (n = 224) (velká hepatektomie představuje 40,5 %), peroperační krevní ztráta (medián: 159 ml vs. 419 ml), míra krevní transfuze (0 % vs. 4,5 %) a míra nemocnosti (5,4 % vs. 28,1 %) byly významně nižší v laparoskopické skupině než v otevřené skupině. Nemocniční mortalita (0 % vs. 0,4 %), dlouhodobé celkové přežití (5 let: 56 % vs. 42 %) a míra přežití bez recidivy (5 let: 36 % vs. 33 %) byla mezi skupinami srovnatelná. (Doplňující informace jsou připojeny) Na základě těchto zkušeností hlavní zkoušející navrhuje otevřenou prospektivní multicentrickou randomizovanou studii (AP-LAPO Trial) srovnávající LMH s OMH pro HCC. Tato studie zahrnuje 5 velkoobjemových center specializovaných na jaterní chirurgii a se zařízeními podporujícími LMH a OMH v asijsko-pacifickém regionu (Hong Kong, Sichuan, Guangzhou a Foshan). Tato centra provedou nejméně 30 LMH nebo OMH ročně (The Chinese University of Hong Kong, medián č. = 51; Nemocnice Kwong Wah, medián č. = 30; West China Medical School of Sichuan University, medián č. 120; Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital & Institute, medián č. = 115; The First People's Hospital of Foshan, medián no. = 102) a dosáhli vynikajících perioperačních a onkologických výsledků po LMH nebo OMH (operační mortalita 1% - 2%; míra komplikací 14% - 23%; 2leté celkové přežití 85% - 88%; 2leté onemocnění- míra volného přežití 81 % - 84 %).

Cíle a hypotéza: Primárním cílem je otestovat hypotézu, že LMH je spojena s menším chirurgickým stresem, menší imunosupresí a tedy menší recidivou nádoru a lepším přežitím než OMH. Primárním výsledným měřítkem je 2leté přežití bez recidivy. Sekundární výsledná měřítka zahrnují nemocniční mortalitu, morbiditu, kvalitu života a celkové přežití mezi skupinami. Kromě toho budou během perioperačního období měřeny také cytokiny související se stresem (interleukin-6 [IL-6] a imunosupresivní kyselý protein [IAP]).

Odhad velikosti vzorku: Na základě hlášené 2leté míry přežití bez recidivy 72 % po OMH a očekávaných 88 % po LMH (asi 20% zlepšení) podle dříve hlášené série, je třeba získat 106 pacientů do každé větve za účelem prokázání statisticky významného rozdílu s 80% silou na hladině 0,05 2-stranného významného rozdílu mezi laparoskopickou a otevřenou resekcí jater, což umožňuje 10% míru vyřazení. Tato velikost vzorku také umožní detekci snížení 2leté recidivy nádoru z 50 % ve skupině OMH na 30 % u LMH s podobnou silou a hladinou významnosti. Jednotka hlavního vyšetřovatele je hlavním referenčním střediskem pro řízení HCC v Hongkongu s více než 150 novými případy ročně. V Hongkongu je ještě jedno centrum a v pevninské Číně 3 centra, která se specializují na laparoskopickou i otevřenou chirurgii pro pacienty s HCC, přičemž počet doporučených pacientů se pohybuje od 50 do 200 ročně. Plánovaný počet pacientů přijatých v jednotlivých zúčastněných centrech je následující (Čínská univerzita v Hongkongu, N = 32; Nemocnice Kwong Wah, N = 20; Západočínská lékařská fakulta Sichuánské univerzity, N = 50; Nemocnice východní hepatobiliární chirurgie & Institut, N = 50; První lidová nemocnice ve Foshanu, medián č. = 60) Očekává se tedy, že nábor může být dokončen přibližně za 12 měsíců. Všichni pacienti budou sledováni po dobu nejméně 24 měsíců po léčbě. Celková doba studia včetně sledování se tedy odhaduje na přibližně 3 roky pro období financování. Po období financování budou přijatí pacienti pravidelně sledováni až 5 let po operaci, aby se vyhodnotil dlouhodobý výsledek.

Statistická analýza: Statistická analýza bude provedena pomocí SPSS verze 11.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois). Dvouleté přežití bez recidivy (primární výsledek) bude hodnoceno Kaplan-Meierovou metodou a porovnáno log-rank testem mezi studovanými skupinami.

Další sekundární míry výsledků budou porovnány pomocí Chí-kvadrát testu nebo Fisherova exaktního testu pro kategorické proměnné a Mann-Whitneyho U testu pro spojité proměnné mezi skupinami. Celkové přežití je opět vypočítáno Kaplan-Meierovou metodou a porovnáno log-rank testem mezi skupinami. P < 0,05 je považováno za statisticky významné.

Etické úvahy: Všechny aspekty studie budou prodiskutovány s každým subjektem během telefonického rozhovoru nebo screeningové návštěvy. Bude poskytnut informační list a každý subjekt dostane příležitost vyhledat lékařskou pomoc nebo prodiskutovat studii s přáteli nebo rodinou před zapojením. Každý dobrovolník udělí písemný informovaný souhlas v souladu s přiloženým formulářem a subjekty budou mít možnost ze studie kdykoli odstoupit. Tato studie bude provedena v souladu s etickými standardy Helsinské deklarace z roku 1975 a jejích pozdějších verzí. Bude požadován etický souhlas ze strany institucionálního přezkumu širokého jednotlivých center.

Význam pro klinické aplikace: Navrhovaná studie je otevřená prospektivní multicentrická randomizovaná studie zkoumající potenciální přínosy laparoskopické velké hepatektomie u hepatocelulárního karcinomu (HCC) ve srovnání s konvenční otevřenou operací. Zahrnuje 5 velkoobjemových chirurgických center v asijsko-pacifické oblasti, kde je vysoký výskyt hepatocelulárního karcinomu. Výsledek této studie poskytuje důkaz úrovně 1 o nejlepší možnosti léčby HCC, která vyžaduje rozsáhlou hepatektomii. Tyto informace ovlivní politiku založenou na důkazech v profesionální praxi v algoritmu řízení pro HCC. Vzhledem k tomu, že pooperační komplikace a recidiva nádoru jsou po OMH značné, potenciální přínosy LMH testované v této studii pomohou tyto problémy zmírnit. V konečném důsledku by se mohlo zlepšit dlouhodobé přežití pacientů s HCC.