Hepatectomia Maior Laparoscópica Versus Aberta para Hepatectomia de CHC para Carcinoma Hepatocelular (AP-LAPO)

Fundamento: O carcinoma hepatocelular (CHC) é a sexta neoplasia maligna mais comum no mundo. A prática de triagem por ultrassonografia e concentração sérica de alfa-fetoproteína em pacientes cirróticos e portadores de hepatite B tem levado a uma incidência crescente de CHC.

A hepatectomia, a ablação local e o transplante hepático são considerados os pilares do tratamento curativo do CHC, de acordo com as diretrizes internacionais da EASL, AASLD e ESMO. A escassez de enxertos hepáticos limitou a aplicação do transplante hepático. A hepatectomia é, portanto, amplamente aceita como a opção de tratamento de escolha para pacientes com CHC e fígado não cirrótico.

A hepatectomia maior (ressecção de > 3 segmentos de Couinaud) é sempre necessária quando o CHC é grande ou próximo a grandes vasos sanguíneos no fígado. Com os avanços nas técnicas de hepatectomia e no cuidado perioperatório do paciente, a mortalidade operatória da hepatectomia maior aberta (OMH) reduziu para < 5% nos últimos anos. No entanto, a OMH para HCC ainda está associada a grandes problemas, como segue:

1. Está associada a morbidades significativas. A taxa de morbidade após OMH permanece alta (30% - 40%) mesmo em centros de alto volume. A infecção da ferida e a broncopneumonia estão entre as complicações mais comuns após a ressecção hepática. Incisão longa e retração vigorosa da caixa torácica são necessárias para alcançar exposição adequada do tumor hepático durante a ressecção hepática. Como resultado, a sepse devido a complicações torácicas e problemas de feridas são freqüentemente encontradas. Além disso, a divisão das colaterais portossistêmicas na parede abdominal anterior contribui para a ascite pós-operatória, que é outra complicação comum.
2. Está associada a uma alta taxa de recorrência tumoral, mesmo quando realizada com intuito curativo. A taxa de recorrência em 3 anos foi relatada em mais de 50%. A maioria das recidivas ocorre no fígado remanescente, nas formas de metástase intra-hepática ou recidiva tumoral multicêntrica. Os fatores de risco relacionados à recorrência incluem fatores tumorais desfavoráveis, como invasão venosa ou capsular microscópica. Assim, a disseminação de células tumorais pode ser o principal mecanismo de recorrência. Nesse contexto, a manipulação do tumor durante a OMH levando à disseminação de células tumorais pode potencialmente contribuir para uma alta taxa de recorrência do tumor. Além disso, foi sugerido que a imunossupressão pós-operatória induzida pelo estresse cirúrgico pode induzir o crescimento do tumor no fígado remanescente.

A laparoscopia tem um papel bem definido no estadiamento e diagnóstico de malignidades hepatobiliares. No entanto, a hepatectomia laparoscópica ainda não foi amplamente praticada, devido às dificuldades técnicas na ressecção hepática, dificuldade no controle da hemorragia durante a transecção hepática e retração do fígado para exposição ideal. Com as técnicas laparoscópicas avançadas, muito entusiasmo foi desenvolvido na hepatectomia laparoscópica maior (HLM). Séries recentes comprovaram a viabilidade e segurança da HLM para o CHC. Os critérios de seleção da série relatada incluíram tamanho do tumor de até 10 cm e tumores únicos ou múltiplos confinados a um lobo hepático. As taxas de conversão gerais foram de cerca de 10%. Não houve mortalidade hospitalar e a taxa de morbidade foi de cerca de 10%. Além das vantagens documentadas da cirurgia laparoscópica (menos feridas e complicações torácicas e menor tempo de internação), teoricamente, a LMH traz vantagens oncológicas sobre a HM. A LMH pode resultar em menos estresse cirúrgico e imunossupressão devido à menor perda sanguínea intraoperatória do que a OMH. Além disso, usando instrumentos laparoscópicos, envolve manipulação mínima do tumor e menor disseminação de células cancerígenas durante a cirurgia. Potencialmente, a recorrência pós-operatória do tumor pode ser reduzida e, portanto, a sobrevida do paciente pode ser prolongada.

Até o momento, foram relatados apenas estudos retrospectivos usando escore de propensão para comparar LMH com OMH. Neste estudo, o número de pacientes estudados foi pequeno (< 40) em cada braço de tratamento combinado e o relato geral de 2 anos (86% - 88% vs. 85% - 100%) e sobrevida livre de recorrência (72% - 83 % vs. 81% - 85%) as taxas foram comparáveis ​​entre OMH e LMH. No entanto, há uma tendência de que a HLM esteja associada a uma melhor sobrevida global e livre de recorrência do que a OMH. É provável que esses estudos tenham pouco poder (erro Tipo II) para mostrar os potenciais benefícios oncológicos da HLM sobre a OMH. Devido a esses dados limitados sobre o LMH, de acordo com as diretrizes da EASL, AASLD e ESMO, seu papel no CHC ainda não está definido. Na esfera da hepatectomia laparoscópica, de acordo com o European Guideline Meeting for Laparoscopic Liver Surgery (consenso de Southampton), havia apenas dados limitados sobre o resultado a curto prazo, mas nenhum dado sobre o resultado a longo prazo da LMH. Por essas razões, urge a realização de um estudo prospectivo com o objetivo de definir o papel do HCM no CHC em relação aos seus potenciais benefícios oncológicos.

Na instituição do investigador principal (o Departamento de Cirurgia da Universidade Chinesa de Hong Kong), dados preliminares usando análise de correspondência de escore de propensão em pacientes com CHC (tamanho médio = 4 cm) submetidos a laparoscopia (n = 112) ou hepatectomia aberta (n = 224) (hepatectomia maior é responsável por 40,5%), a perda sanguínea intraoperatória (mediana: 159 mL vs. 419 mL), taxa de transfusão de sangue (0% vs. 4,5%) e taxa de morbidade (5,4% vs. 28,1%) foram significativamente menores no grupo laparoscópico do que no grupo aberto. As taxas de mortalidade hospitalar (0% vs. 0,4%), global a longo prazo (5 anos: 56% vs. 42%) e livre de recorrência (5 anos: 36% vs. 33%) foram comparáveis ​​entre os grupos. (Informações complementares em anexo) Com esta experiência, o investigador principal propõe um estudo randomizado multicêntrico prospectivo aberto (ensaio AP-LAPO) comparando LMH com OMH para HCC. Este estudo envolve 5 centros de alto volume especializados em cirurgia hepática e com instalações de apoio LMH e OMH na região da Ásia-Pacífico (Hong Kong, Sichuan, Guangzhou e Foshan). Esses centros realizam pelo menos 30 LMH ou OMH por ano (The Chinese University of Hong Kong, mediana no. = 51; Hospital Kwong Wah, mediano no. = 30; Escola de Medicina da China Ocidental da Universidade de Sichuan, mediana no. 120; Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital & Institute, mediano no. = 115; O Primeiro Hospital Popular de Foshan, mediano no. = 102), e alcançaram excelentes resultados perioperatórios e oncológicos após LMH ou OMH (mortalidade operatória 1% - 2%; taxa de complicação 14% - 23%; taxa de sobrevida global em 2 anos 85% - 88%; doença em 2 anos- taxa de sobrevida livre 81% - 84%).

Objetivos e hipótese: O objetivo primário é testar a hipótese de que o LMH está associado a menos estresse cirúrgico, menos imunossupressão e, portanto, menos recorrência tumoral e melhor sobrevida do que o HM. O desfecho primário é a sobrevida livre de recorrência em 2 anos. As medidas de resultados secundários incluem mortalidade hospitalar, morbidade, qualidade de vida e sobrevida global entre os grupos. Além disso, citocinas relacionadas ao estresse (interleucina-6 [IL-6] e proteína ácida imunossupressora [IAP]) também serão dosadas durante o período perioperatório

Estimativa do tamanho da amostra: Com base em uma taxa de sobrevida livre de recorrência relatada em 2 anos de 72% após OMH e uma expectativa de 88% após LMH (melhoria de cerca de 20%) de acordo com uma série relatada anteriormente, 106 pacientes precisam ser recrutados para cada braço a fim de demonstrar uma diferença estatisticamente significativa com um poder de 80% no nível de 0,05 de diferença significativa bilateral entre a ressecção hepática laparoscópica e aberta, permitindo uma taxa de abandono de 10%. Esse tamanho de amostra também permitirá a detecção da redução da recorrência do tumor em 2 anos de 50% no grupo OMH para 30% no LMH com poder e nível de significância semelhantes. A unidade do investigador principal é um importante centro de referência para tratamento de HCC em Hong Kong, com mais de 150 novos casos atendidos por ano. Há um outro centro em Hong Kong e 3 centros na China Continental, especializados em cirurgia laparoscópica e aberta para pacientes com CHC, com número de pacientes encaminhados variando de 50 a 200 por ano. O número planejado de pacientes recrutados em cada centro participante é o seguinte (The Chinese University of Hong Kong, N = 32; Kwong Wah Hospital, N = 20; West China Medical School of Sichuan University, N = 50; Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital & Institute, N = 50; Hospital do Primeiro Povo de Foshan, mediano no. = 60) Portanto, espera-se que o recrutamento possa ser concluído em cerca de 12 meses. Todos os pacientes serão observados por pelo menos 24 meses após o tratamento. Portanto, o período total de estudo, incluindo acompanhamento, é estimado em cerca de 3 anos para o período de financiamento. Após o período de financiamento, os pacientes recrutados serão acompanhados periodicamente até 5 anos após a cirurgia para avaliar o resultado a longo prazo.

Análise estatística: A análise estatística será realizada usando SPSS versão 11.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois). A sobrevida livre de recorrência em 2 anos (desfecho primário) será avaliada pelo método de Kaplan-Meier e comparada pelo teste de log-rank entre os grupos estudados.

Outras medidas de resultados secundários serão comparadas usando o teste Qui-quadrado ou o teste exato de Fisher para variáveis ​​categóricas, e o teste Mann-Whitney U para variáveis ​​contínuas entre os grupos. A sobrevida global é novamente calculada pelo método de Kaplan-Meier e comparada pelo teste de log-rank entre os grupos. P < 0,05 é considerado estatisticamente significativo.

Consideração ética: Todos os aspectos do estudo serão discutidos com cada participante durante uma entrevista por telefone ou visita de triagem. Uma folha de informações será fornecida e cada participante terá a oportunidade de procurar aconselhamento médico ou discutir o estudo com amigos ou familiares antes do envolvimento. Cada voluntário dará consentimento informado por escrito, de acordo com o formulário anexo, e os sujeitos terão liberdade para se retirar do estudo a qualquer momento. Este estudo será realizado de acordo com os padrões éticos da Declaração de Helsinque de 1975 e suas versões posteriores. A aprovação ética da revisão institucional geral do centro individual será solicitada.

Relevância para aplicações clínicas: O estudo proposto é um estudo randomizado multicêntrico prospectivo aberto que investiga os benefícios potenciais da hepatectomia laparoscópica maior para carcinoma hepatocelular (CHC), em comparação com a cirurgia aberta convencional. Envolve 5 centros cirúrgicos de alto volume na região da Ásia-Pacífico, onde a incidência de carcinoma hepatocelular é alta. O resultado deste estudo fornece evidência de nível 1 sobre a melhor opção de tratamento para o CHC, que necessita de hepatectomia maior. Tais informações influenciarão a política baseada em evidências na prática profissional no algoritmo de gerenciamento do CHC. Como as complicações pós-operatórias e a recorrência do tumor são substanciais após a OMH, os benefícios potenciais do LMH testados neste estudo ajudarão a aliviar esses problemas. Em última análise, a sobrevida a longo prazo dos pacientes com CHC pode ser melhorada.