Laparoskopische versus offene große Hepatektomie für HCC Hepatektomie für hepatozelluläres Karzinom (AP-LAPO)

Hintergrund: Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die sechsthäufigste Malignität der Welt. Die Praxis des Screenings mittels Ultraschall und Alpha-Fetoprotein-Konzentration im Serum bei Zirrhosepatienten und Hepatitis-B-Trägern hat zu einer steigenden Inzidenz von HCC geführt.

Hepatektomie, lokale Ablation und Lebertransplantation gelten gemäß den internationalen Richtlinien von EASL, AASLD und ESMO als die Hauptstütze der kurativen Behandlung des HCC. Der Mangel an Lebertransplantaten hat die Anwendung der Lebertransplantation eingeschränkt. Die Hepatektomie wird daher allgemein als Behandlungsoption der Wahl für Patienten mit HCC und nicht zirrhotischer Leber akzeptiert.

Eine große Hepatektomie (Resektion von > 3 Couinaud-Segmenten) ist immer dann erforderlich, wenn das HCC groß ist oder sich in der Nähe großer Blutgefäße in der Leber befindet. Mit den Fortschritten bei den Techniken der Hepatektomie und der perioperativen Patientenversorgung hat sich die operative Sterblichkeit der offenen großen Hepatektomie (OMH) in den letzten Jahren auf < 5 % reduziert. Nichtsdestotrotz ist OMH für HCC immer noch mit folgenden großen Problemen verbunden:

1. Sie ist mit erheblichen Morbiditäten verbunden. Die Morbiditätsrate nach OMH bleibt hoch (30 % - 40 %), selbst in hochvolumigen Zentren. Wundinfektionen und Bronchopneumonien gehören zu den häufigsten Komplikationen nach einer Leberresektion. Eine lange Inzision und ein kräftiges Zurückziehen des Brustkorbs sind erforderlich, um eine adäquate Freilegung des Lebertumors während der Leberresektion zu erreichen. Infolgedessen treten häufig Sepsis aufgrund von Brustkomplikationen und Wundproblemen auf. Darüber hinaus trägt die Teilung der portosystemischen Kollateralen in der vorderen Bauchwand zu postoperativem Aszites bei, was eine weitere häufige Komplikation darstellt.
2. Sie ist mit einer hohen Tumorrezidivrate verbunden, selbst wenn sie in kurativer Absicht durchgeführt wird. Die 3-Jahres-Rezidivrate wurde mit über 50 % angegeben. Die meisten Rezidive treten im Leberrest auf, in Form von intrahepatischen Metastasen oder multizentrischen Tumorrezidiven. Zu den Risikofaktoren im Zusammenhang mit einem Rezidiv gehören ungünstige Tumorfaktoren wie eine mikroskopische Venen- oder Kapselinvasion. Daher könnte die Verbreitung von Tumorzellen der Hauptmechanismus für das Wiederauftreten sein. In diesem Zusammenhang kann eine Manipulation des Tumors während der OMH, die zu einer Streuung der Tumorzellen führt, möglicherweise zu einer hohen Tumorrezidivrate beitragen. Darüber hinaus wurde vermutet, dass eine durch chirurgischen Stress induzierte postoperative Immunsuppression ein Tumorwachstum im Leberrest induzieren kann.

Die Laparoskopie spielt eine klar definierte Rolle beim Staging und der Diagnose hepatobiliärer Malignome. Die laparoskopische Hepatektomie wurde jedoch aufgrund der technischen Schwierigkeiten bei der Leberresektion, der Schwierigkeit bei der Kontrolle der Blutung während der Leberdurchtrennung und der Retraktion der Leber für eine optimale Freilegung noch nicht weit verbreitet praktiziert. Mit den fortschrittlichen laparoskopischen Techniken wurde viel Enthusiasmus für die laparoskopische große Hepatektomie (LMH) entwickelt. Aktuelle Serien haben die Machbarkeit und Sicherheit von LMH für HCC bewiesen. Die Auswahlkriterien der berichteten Serien umfassten eine Tumorgröße von bis zu 10 cm und einzelne oder mehrere Tumoren, die auf einen Leberlappen beschränkt waren. Die Gesamtumwandlungsrate lag bei etwa 10 %. Es gab keine Krankenhausmortalität und die Morbiditätsrate lag bei etwa 10 %. Abgesehen von den dokumentierten Vorteilen der laparoskopischen Chirurgie (weniger Wund- und Brustkomplikationen und kürzerer Krankenhausaufenthalt) hat die LMH theoretisch onkologische Vorteile gegenüber der OMH. LMH kann aufgrund des geringeren intraoperativen Blutverlusts zu weniger chirurgischem Stress und Immunsuppression führen als OMH. Darüber hinaus beinhaltet die Verwendung von laparoskopischen Instrumenten eine minimale Manipulation des Tumors und eine geringere Verbreitung von Krebszellen während der Operation. Potenziell könnte das postoperative Tumorrezidiv reduziert und damit das Überleben der Patienten verlängert werden.

Bisher wurde nur über retrospektive Studien berichtet, die ein Propensity-Score-Matching zum Vergleich von LMH mit OMH verwendeten. In diesen Studien war die untersuchte Patientenzahl in jedem angepassten Behandlungsarm gering (< 40), und das berichtete 2-Jahres-Gesamtüberleben (86 % – 88 % vs. 85 % – 100 %) und das rezidivfreie Überleben (72 % – 83 % vs. 81 % - 85 %) Raten waren zwischen OMH und LMH vergleichbar. Nichtsdestotrotz gibt es einen Trend, dass LMH mit einem besseren Gesamtüberleben und rezidivfreien Überleben verbunden ist als OMH. Es ist wahrscheinlich, dass diese Studien zu wenig Power hatten (Typ-II-Fehler), um die potenziellen onkologischen Vorteile von LMH gegenüber OMH aufzuzeigen. Aufgrund dieser begrenzten Daten zu LMH gemäß den EASL-, AASLD- und ESMO-Richtlinien ist seine Rolle für HCC noch nicht definiert. Im Bereich der laparoskopischen Hepatektomie gab es laut European Guideline Meeting for Laparoscopic Liver Surgery (Southampton Consensus) nur begrenzte Daten zum Kurzzeitoutcome, aber keine Daten zum Langzeitoutcome der LMH. Aus diesen Gründen besteht ein dringender Bedarf an einer prospektiven Studie, die darauf abzielt, die Rolle von LMH für HCC im Hinblick auf seinen potenziellen onkologischen Nutzen zu definieren.

In der Institution des Hauptforschers (Chirurgische Abteilung, Chinesische Universität Hongkong) wurden vorläufige Daten unter Verwendung einer Propensity-Score-Matching-Analyse von Patienten mit HCC (mittlere Größe = 4 cm) entweder einer laparoskopischen (n = 112) oder einer offenen Hepatektomie (n = 224) (größere Hepatektomie macht 40,5 %), den intraoperativen Blutverlust (Median: 159 ml vs. 419 ml), die Bluttransfusionsrate (0 % vs. 4,5 %) und die Morbiditätsrate (5,4 % vs. 28,1 %) waren in der laparoskopischen Gruppe signifikant niedriger als in der offenen Gruppe. Die Krankenhausmortalität (0 % vs. 0,4 %), die langfristigen Gesamtüberlebensraten (5 Jahre: 56 % vs. 42 %) und die rezidivfreien (5 Jahre: 36 % vs. 33 %) Überlebensraten waren zwischen den Gruppen vergleichbar. (Ergänzende Informationen im Anhang) Aufgrund dieser Erfahrung schlägt der leitende Prüfarzt eine offene, prospektive, multizentrische, randomisierte Studie (AP-LAPO-Studie) vor, in der LMH mit OMH bei HCC verglichen wird. An dieser Studie sind 5 hochvolumige Zentren beteiligt, die auf Leberchirurgie spezialisiert sind und über Einrichtungen verfügen, die LMH und OMH im asiatisch-pazifischen Raum (Hongkong, Sichuan, Guangzhou und Foshan) unterstützen. Diese Zentren führen mindestens 30 LMH oder OMH pro Jahr durch (The Chinese University of Hong Kong, Median Nr. = 51; Kwong Wah Krankenhaus, mittlere Nr. = 30; West China Medical School der Sichuan University, Median-Nr. 120; Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital & Institute, Median-Nr. = 115; Das Erste Volkskrankenhaus von Foshan, mittlere Nr. = 102) und haben ein hervorragendes perioperatives und onkologisches Ergebnis nach LMH oder OMH erzielt (operative Sterblichkeit 1 % - 2 %; Komplikationsrate 14 % - 23 %; 2-Jahres-Gesamtüberlebensrate 85 % - 88 %; 2-Jahres-Krankheits- freie Überlebensrate 81% - 84%).

Ziele und Hypothese: Das primäre Ziel ist es, die Hypothese zu testen, dass LMH mit weniger chirurgischem Stress, weniger Immunsuppression und damit weniger Tumorrezidiven und besserem Überleben assoziiert ist als OMH. Der primäre Endpunkt ist das rezidivfreie 2-Jahres-Überleben. Die sekundären Endpunkte umfassen Krankenhausmortalität, Morbidität, Lebensqualität und Gesamtüberleben zwischen den Gruppen. Daneben werden auch stressbedingte Zytokine (Interleukin-6 [IL-6] und immunsuppressives saures Protein [IAP]) perioperativ gemessen

Schätzung der Stichprobengröße: Basierend auf einer berichteten rezidivfreien Überlebensrate von 72 % nach OMH und erwarteten 88 % nach LMH (ca. 20 % Verbesserung) gemäß einer zuvor berichteten Serie müssen 106 Patienten für jeden Arm rekrutiert werden um einen statistisch signifikanten Unterschied mit einer Power von 80 % auf dem 0,05-Niveau eines zweiseitig signifikanten Unterschieds zwischen laparoskopischer und offener Leberresektion zu demonstrieren, was eine Drop-out-Rate von 10 % ermöglicht. Diese Stichprobengröße ermöglicht auch den Nachweis einer Verringerung des 2-Jahres-Tumorrezidivs von 50 % in der OMH-Gruppe auf 30 % in der LMH-Gruppe mit ähnlicher Aussagekraft und Signifikanz. Die Abteilung des Hauptermittlers ist ein wichtiges Überweisungszentrum für die Behandlung von HCC in Hongkong mit mehr als 150 neuen Fällen pro Jahr. Es gibt ein weiteres Zentrum in Hongkong und 3 Zentren in Festlandchina, die sowohl auf die laparoskopische als auch auf die offene Chirurgie von Patienten mit HCC spezialisiert sind, wobei die Zahl der überwiesenen Patienten zwischen 50 und 200 pro Jahr liegt. Die geplante Anzahl von Patienten, die in jedem teilnehmenden Zentrum rekrutiert werden, ist wie folgt (The Chinese University of Hong Kong, N = 32; Kwong Wah Hospital, N = 20; West China Medical School of Sichuan University, N = 50; Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital & Institute, N = 50, The First People's Hospital of Foshan, Median-Nr. = 60) Es wird daher erwartet, dass die Rekrutierung in etwa 12 Monaten abgeschlossen werden kann. Alle Patienten werden für mindestens 24 Monate nach der Behandlung beobachtet. Die Gesamtstudiendauer inkl. Nachbereitung wird daher für den Förderzeitraum auf ca. 3 Jahre geschätzt. Nach dem Förderzeitraum werden rekrutierte Patienten regelmäßig bis zu 5 Jahre nach der Operation nachuntersucht, um das Langzeitergebnis zu bewerten.

Statistische Analyse: Die statistische Analyse wird mit SPSS Version 11.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois) durchgeführt. Das rezidivfreie 2-Jahres-Überleben (primäres Ergebnis) wird mit der Kaplan-Meier-Methode bewertet und mit dem Log-Rank-Test zwischen den untersuchten Gruppen verglichen.

Andere sekundäre Ergebnismaße werden mit dem Chi-Quadrat-Test oder dem exakten Fisher-Test für kategoriale Variablen und dem Mann-Whitney-U-Test für kontinuierliche Variablen zwischen den Gruppen verglichen. Das Gesamtüberleben wird wiederum durch das Kaplan-Meier-Verfahren berechnet und durch den Log-Rank-Test zwischen den Gruppen verglichen. P < 0,05 gilt als statistisch signifikant.

Ethische Erwägung: Alle Aspekte der Studie werden mit jedem Probanden während eines Telefoninterviews oder Screening-Besuchs besprochen. Ein Informationsblatt wird zur Verfügung gestellt, und jeder Proband erhält die Möglichkeit, sich vor der Teilnahme medizinisch beraten zu lassen oder die Studie mit Freunden oder der Familie zu besprechen. Jeder Freiwillige gibt gemäß dem beigefügten Formular eine schriftliche und informierte Zustimmung, und die Probanden können jederzeit von der Studie zurücktreten. Diese Studie wird in Übereinstimmung mit den ethischen Standards der Deklaration von Helsinki von 1975 und ihren späteren Versionen durchgeführt. Es wird eine ethische Genehmigung durch die institutionelle Überprüfung des jeweiligen Zentrums eingeholt.

Relevanz für klinische Anwendungen: Die vorgeschlagene Studie ist eine offene, prospektive, multizentrische, randomisierte Studie, die die potenziellen Vorteile einer laparoskopischen großen Hepatektomie beim hepatozellulären Karzinom (HCC) im Vergleich zu einer konventionellen offenen Operation untersucht. Es umfasst 5 hochvolumige Operationszentren im asiatisch-pazifischen Raum, wo die Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms hoch ist. Das Ergebnis dieser Studie liefert Evidenz der Stufe 1 für die beste Behandlungsoption für HCC, das eine große Hepatektomie erfordert. Solche Informationen werden die evidenzbasierte Politik in der beruflichen Praxis im Managementalgorithmus für HCC beeinflussen. Da postoperative Komplikationen und Tumorrezidive nach OMH erheblich sind, werden die potenziellen Vorteile von LMH, die in dieser Studie getestet wurden, dazu beitragen, diese Probleme zu lindern. Letztendlich könnte das Langzeitüberleben von Patienten mit HCC verbessert werden.