腹腔镜与开放式大肝切除术治疗 HCC 肝细胞癌肝切除术 (AP-LAPO)

背景：肝细胞癌 (HCC) 是世界上第六大最常见的恶性肿瘤。通过超声检查和血清甲胎蛋白浓度对肝硬化患者和乙型肝炎携带者进行筛查的做法导致 HCC 的发病率不断增加。

根据EASL、AASLD和ESMO的国际指南，肝切除术、局部消融和肝移植被认为是治愈HCC的主要手段。肝移植物的短缺限制了肝移植的应用。 因此，肝切除术被广泛接受为 HCC 和非肝硬化患者的治疗选择。

当 HCC 很大或靠近肝脏内的主要血管时，总是需要进行大肝切除术（切除 > 3 个 Couinaud 节段）。 近年来，随着肝切除术和围手术期患者护理技术的进步，开放式大肝切除术（OMH）的手术死亡率已降至<5%。 尽管如此，HCC 的 OMH 仍然存在以下主要问题：

1. 它与显着的发病率有关。 OMH 后的发病率仍然很高 (30% - 40%)，即使在高容量中心也是如此。 伤口感染和支气管肺炎是肝切除术后最常见的并发症。 在肝切除术中，需要长切口和强力牵拉肋骨以充分暴露肝肿瘤。 因此，经常遇到因胸部并发症和伤口问题引起的败血症。 此外，前腹壁的门体侧支分支会导致术后腹水，这是另一种常见的并发症。
2. 它与高肿瘤复发率相关，即使以治愈为目的进行也是如此。 据报道，3 年复发率超过 50%。 大多数复发发生在残肝，表现为肝内转移或多中心肿瘤复发。 与复发相关的危险因素包括不利的肿瘤因素，例如微观静脉或包膜浸润。 因此，肿瘤细胞传播可能是复发的主要机制。 在这种情况下，在 OMH 期间对肿瘤进行操作导致肿瘤细胞传播可能会导致高肿瘤复发率。 此外，有人提出，手术应激引起的术后免疫抑制可能会导致残余肝脏中的肿瘤生长。

腹腔镜检查在肝胆恶性肿瘤的分期和诊断中具有明确的作用。 然而，腹腔镜肝切除术尚未得到广泛实施，因为肝切除术存在技术困难，肝横切过程中难以控制出血以及肝脏回缩以获得最佳暴露。 随着腹腔镜技术的进步，腹腔镜大肝切除术（LMH）受到了广泛关注。 最近的系列证明了 LMH 治疗 HCC 的可行性和安全性。 报道系列的选择标准包括肿瘤大小达 10cm 和局限于一个肝叶的单个或多个肿瘤。 整体转化率约为 10%。 无住院死亡率，发病率约为10%。 除了腹腔镜手术的优势（伤口和胸部并发症少，住院时间短），理论上，LMH 比 OMH 具有肿瘤学优势。 由于术中失血少于 OMH，LMH 可能会导致更少的手术压力和免疫抑制。 此外，使用腹腔镜器械，手术过程中对肿瘤的操作最少，癌细胞传播也更少。 可能会减少术后肿瘤复发，从而延长患者的生存期。

迄今为止，仅报道了使用倾向得分匹配比较 LMH 和 OMH 的回顾性研究。 在这些研究中，每个匹配治疗组的研究患者人数较少（< 40），报告的 2 年总体生存率（86% - 88% 对 85% - 100%）和无复发生存率（72% - 83 % 与 81% - 85%）的比率在 OMH 和 LMH 之间具有可比性。 然而，有一种趋势表明 LMH 与 OMH 相比具有更好的总体生存率和无复发生存率。 这些研究可能不足以显示 LMH 相对于 OMH 的潜在肿瘤学益处（II 型错误）。 由于 LMH 的数据有限，根据 EASL、AASLD 和 ESMO 指南，其在 HCC 中的作用仍未明确。 在腹腔镜肝切除术领域，根据欧洲腹腔镜肝手术指南会议（南安普顿共识），关于 LMH 的短期结果的数据有限，但没有关于 LMH 的长期结果的数据。 由于这些原因，迫切需要一项前瞻性研究，旨在确定 LMH 在 HCC 中的潜在肿瘤学益处方面的作用。

在主要研究机构（香港中文大学外科学系）中，使用倾向得分匹配分析对接受腹腔镜（n = 112）或开腹肝切除术（n = 224)（主要肝切除术占 40.5%）、术中失血量（中位数：159 mL vs. 419 mL）、输血率（0% vs. 4.5%）和发病率（5.4% vs. 28.1%） 腹腔镜组明显低于开腹组。 住院死亡率（0% 对 0.4%）、长期总体（5 年：56% 对 42%）和无复发（5 年：36% 对 33%）生存率在组间具有可比性。 （附加补充信息）根据这一经验，主要研究者提出了一项开放标记的前瞻性多中心随机试验（AP-LAPO 试验），比较 LMH 和 OMH 治疗 HCC。 本研究涉及亚太地区（香港、四川、广州和佛山）的 5 个专门从事肝脏外科手术并配备支持 LMH 和 OMH 设施的高容量中心。 这些中心每年至少进行 30 次 LMH 或 OMH（香港中文大学，中位数 10）。 = 51;广华医院中位号 = 30;四川大学华西医学院，中位号。 120；东部肝胆外科医院和研究所，中位数没有。 = 115;佛山市第一人民医院中位号 = 102)，并在 LMH 或 OMH 后取得了出色的围手术期和肿瘤学结果（手术死亡率 1% - 2%；并发症发生率 14% - 23%；2 年总生存率 85% - 88%；2 年疾病-自由存活率 81% - 84%)。

目的和假设：主要目的是检验以下假设：LMH 与 OMH 相比，手术压力较小、免疫抑制较少，因此肿瘤复发较少，生存率更高。 主要结果指标是 2 年无复发生存率。 次要结果指标包括住院死亡率、发病率、生活质量和组间总生存率。 此外，围手术期亦会检测与应激有关的细胞因子（白细胞介素6[IL-6]及免疫抑制酸性蛋白[IAP]）

样本量估计：根据报告的 OMH 后 2 年无复发生存率为 72% 和 LMH 后的预期 88%（改善约 20%），根据先前报告的系列，每组需要招募 106 名患者为了证明腹腔镜和开腹肝切除术之间在 0.05 水平的 2 侧显着性差异具有 80% 的统计显着性差异，允许 10% 的退出率。 该样本量还将允许检测 2 年肿瘤复发率从 OMH 组的 50% 降低到 LMH 组的 30%，具有相似的功效和显着性水平。 主要研究者的单位是香港 HCC 管理的主要转诊中心，每年有超过 150 例新病例。 香港另有1个中心，中国内地有3个中心，专门为肝细胞癌患者进行腹腔镜和开腹手术，每年转诊病人数从50到200人不等。 各参与中心计划招募患者人数如下（香港中文大学，N=32；广华医院，N=20；四川大学华西医学院，N=50；东方肝胆外科医院&研究所，N = 50；佛山市第一人民医院，中位编号。 = 60) 因此，预计招聘工作可在约 12 个月内完成。 所有患者将在治疗后至少观察 24 个月。 因此，包括随访在内的总研究期估计为资助期约 3 年。 资助期结束后，将对招募的患者进行长达 5 年的定期随访，以评估手术后的长期结果。

统计分析：将使用 SPSS 11.0 版（SPSS Inc., Chicago, IL）进行统计分析。 2 年无复发生存率（主要结果）将通过 Kaplan-Meier 方法进行评估，并通过研究组之间的对数秩检验进行比较。

其他次要结果测量将使用卡方检验或 Fisher 对分类变量的精确检验以及对组间连续变量的 Mann-Whitney U 检验进行比较。 总体生存率再次通过 Kaplan-Meier 方法计算，并通过组间对数秩检验进行比较。 P < 0.05 被认为具有统计学意义。

伦理考虑：将在电话采访或筛选访问期间与每个受试者讨论研究的所有方面。 将提供一份信息表，每个受试者将有机会在参与之前寻求医疗建议或与朋友或家人讨论研究。 每位志愿者将根据所附表格给出书面知情同意书，并且受试者可以随时自由退出研究。 本研究将按照 1975 年赫尔辛基宣言及其后续版本的伦理标准进行。 将寻求个别中心的广泛机构审查的伦理批准。

与临床应用的相关性：拟议的研究是一项开放标记的前瞻性多中心随机试验，旨在调查与传统开放手术相比，腹腔镜肝大部切除术治疗肝细胞癌 (HCC) 的潜在益处。 它涉及亚太地区的 5 个高手术量手术中心，那里的肝细胞癌发病率很高。 这项研究的结果为需要进行大肝切除术的 HCC 的最佳治疗方案提供了 1 级证据。 这些信息将影响 HCC 管理算法中专业实践中的循证政策。 由于 OMH 术后并发症和肿瘤复发很严重，本研究中测试的 LMH 的潜在益处将有助于缓解这些问题。 最终，可以提高 HCC 患者的长期生存率。