Hepatectomía mayor laparoscópica versus abierta para CHC Hepatectomía para carcinoma hepatocelular (AP-LAPO)

Antecedentes: el carcinoma hepatocelular (HCC) es la sexta neoplasia maligna más común en el mundo. La práctica de detección mediante ultrasonografía y concentración de alfafetoproteína sérica en pacientes cirróticos y portadores de hepatitis B ha llevado a una incidencia creciente de CHC.

La hepatectomía, la ablación local y el trasplante hepático se consideran los pilares del tratamiento curativo del CHC según las directrices internacionales de la EASL, la AASLD y la ESMO. La escasez de injertos hepáticos ha limitado la aplicación del trasplante hepático. Por lo tanto, la hepatectomía es ampliamente aceptada como la opción de tratamiento de elección para pacientes con CHC e hígado no cirrótico.

La hepatectomía mayor (resección de > 3 segmentos de Couinaud) siempre es necesaria cuando el CHC es grande o está cerca de los principales vasos sanguíneos del hígado. Con los avances en las técnicas de hepatectomía y atención perioperatoria del paciente, la mortalidad operatoria de la hepatectomía mayor abierta (OMH) se ha reducido a < 5 % en los últimos años. No obstante, OMH para HCC todavía está asociado con los siguientes problemas importantes:

1. Se asocia con importantes morbilidades. La tasa de morbilidad después de OMH sigue siendo alta (30% - 40%) incluso en centros de alto volumen. La infección de la herida y la bronconeumonía se encuentran entre las complicaciones más comunes después de la resección hepática. Se requiere una incisión larga y una retracción vigorosa de la caja torácica para lograr una exposición adecuada del tumor hepático durante la resección hepática. Como resultado, se encuentran con frecuencia sepsis debida a complicaciones torácicas y problemas de heridas. Además, la división de las colaterales portosistémicas en la pared abdominal anterior contribuye a la ascitis postoperatoria, que es otra complicación común.
2. Se asocia con una alta tasa de recurrencia tumoral, incluso cuando se realiza con intención curativa. Se ha informado que la tasa de recurrencia a los 3 años es superior al 50%. La mayoría de las recurrencias ocurren en el remanente hepático, en forma de metástasis intrahepática o recurrencia tumoral multicéntrica. Los factores de riesgo relacionados con la recurrencia incluyen factores tumorales desfavorables, como la invasión microscópica venosa o capsular. Por lo tanto, la diseminación de células tumorales podría ser el principal mecanismo de recurrencia. En este contexto, la manipulación del tumor durante la OMH que conduce a la diseminación de células tumorales puede contribuir potencialmente a una alta tasa de recurrencia del tumor. Además, se ha sugerido que la inmunosupresión postoperatoria inducida por el estrés quirúrgico puede inducir el crecimiento tumoral en el remanente hepático.

La laparoscopia tiene un papel bien definido en la estadificación y el diagnóstico de las neoplasias malignas hepatobiliares. Sin embargo, la hepatectomía laparoscópica aún no se ha practicado ampliamente debido a las dificultades técnicas en la resección hepática, la dificultad en el control de la hemorragia durante la sección hepática y la retracción del hígado para una exposición óptima. Con las técnicas laparoscópicas avanzadas, se ha desarrollado mucho entusiasmo en la hepatectomía mayor laparoscópica (LMH). Series recientes han demostrado la viabilidad y seguridad de LMH para HCC. Los criterios de selección de las series reportadas incluyeron tamaño tumoral de hasta 10 cm y tumores únicos o múltiples confinados a un lóbulo hepático. Las tasas de conversión generales fueron de alrededor del 10%. No hubo mortalidad hospitalaria y la tasa de morbilidad fue de alrededor del 10%. Aparte de las ventajas documentadas de la cirugía laparoscópica (menos complicaciones de la herida y del tórax, y estancia hospitalaria más corta), teóricamente, la LMH tiene ventajas oncológicas sobre la OMH. La LMH puede provocar menos estrés quirúrgico e inmunosupresión debido a una menor pérdida de sangre intraoperatoria que la OMH. Además, al utilizar instrumentos laparoscópicos, implica una mínima manipulación del tumor y una menor diseminación de células cancerosas durante la cirugía. Potencialmente, la recurrencia postoperatoria del tumor podría reducirse y, por lo tanto, podría prolongarse la supervivencia del paciente.

Hasta la fecha, solo se informaron estudios retrospectivos que usaron emparejamiento de puntuación de propensión para comparar LMH con OMH. En este estudio, el número de pacientes estudiados fue pequeño (< 40) en cada brazo de tratamiento emparejado y la supervivencia general a los 2 años informada (86% - 88% vs. 85% - 100%) y libre de recurrencia (72% - 83 % vs. 81% - 85%) las tasas fueron comparables entre OMH y LMH. Sin embargo, existe una tendencia a que la LMH se asocie con una mejor supervivencia general y libre de recurrencia que la OMH. Es probable que estos estudios no tuvieran el poder estadístico suficiente (error tipo II) para mostrar los posibles beneficios oncológicos de la LMH sobre la OMH. Debido a estos datos limitados sobre LMH, de acuerdo con las pautas de EASL, AASLD y ESMO, su papel para HCC aún no está definido. En el ámbito de la hepatectomía laparoscópica, según la European Guideline Meeting for Laparoscopic Liver Surgery (Consenso de Southampton), solo hubo datos limitados sobre el resultado a corto plazo, pero no hubo datos sobre el resultado a largo plazo de la LMH. Por estas razones, existe la urgencia de realizar un estudio prospectivo con el objetivo de definir el papel de la LMH para el CHC con respecto a sus posibles beneficios oncológicos.

En la institución del investigador principal (el Departamento de Cirugía de la Universidad China de Hong Kong), los datos preliminares mediante el análisis de coincidencia de puntuación de propensión en pacientes con CHC (tamaño medio = 4 cm) sometidos a hepatectomía laparoscópica (n = 112) o abierta (n = 224) (la hepatectomía mayor representa el 40,5 %), la pérdida de sangre intraoperatoria (mediana: 159 ml frente a 419 ml), la tasa de transfusión de sangre (0 % frente a 4,5 %) y la tasa de morbilidad (5,4 % frente a 28,1 %) fueron significativamente menores en el grupo laparoscópico que en el grupo abierto. Las tasas de supervivencia de mortalidad hospitalaria (0 % frente a 0,4 %), general a largo plazo (5 años: 56 % frente a 42 %) y sin recurrencia (5 años: 36 % frente a 33 %) fueron comparables entre los grupos. (Se adjunta información complementaria) Con esta experiencia, el investigador principal propone un ensayo aleatorizado multicéntrico prospectivo de etiqueta abierta (ensayo AP-LAPO) que compare la LMH con la OMH para el CHC. Este estudio involucra a 5 centros de alto volumen especializados en cirugía hepática y con instalaciones que respaldan a LMH y OMH en la región de Asia-Pacífico (Hong Kong, Sichuan, Guangzhou y Foshan). Estos centros realizan al menos 30 LMH u OMH por año (The Chinese University of Hong Kong, mediana no. = 51; Hospital Kwong Wah, mediana no. = 30; Escuela de Medicina de China Occidental de la Universidad de Sichuan, mediana no. 120; Hospital e Instituto de Cirugía Hepatobiliar del Este, mediana no. = 115; El Primer Hospital Popular de Foshan, mediana no. = 102), y han logrado un excelente resultado perioperatorio y oncológico después de LMH u OMH (mortalidad operatoria 1% - 2%; tasa de complicaciones 14% - 23%; tasa de supervivencia global a 2 años 85% - 88%; enfermedad a 2 años- tasa de supervivencia libre 81% - 84%).

Objetivos e hipótesis: El objetivo principal es probar la hipótesis de que la LMH se asocia con menos estrés quirúrgico, menos inmunosupresión y, por lo tanto, menos recurrencia tumoral y mejor supervivencia que la OMH. La medida de resultado primaria es la supervivencia libre de recurrencia a los 2 años. Las medidas de resultado secundarias incluyen la mortalidad hospitalaria, la morbilidad, la calidad de vida y la supervivencia general entre los grupos. Además, las citocinas relacionadas con el estrés (interleucina-6 [IL-6] y proteína ácida inmunosupresora [IAP]) también se medirán durante el perioperatorio.

Estimación del tamaño de la muestra: en base a una tasa de supervivencia libre de recurrencia de 2 años informada del 72 % después de OMH y un 88 % esperado después de LMH (alrededor del 20 % de mejora) según una serie informada anteriormente, se deben reclutar 106 pacientes para cada brazo con el fin de demostrar una diferencia estadísticamente significativa con una potencia del 80 % en el nivel de 0,05 de diferencia significativa bilateral entre la resección hepática laparoscópica y abierta, lo que permite una tasa de abandono del 10 %. Este tamaño de muestra también permitirá detectar la reducción de la recurrencia tumoral a los 2 años del 50 % en el grupo OMH al 30 % en el grupo LMH con un poder y un nivel de significación similares. La unidad del investigador principal es un importante centro de referencia para el manejo de HCC en Hong Kong, con más de 150 casos nuevos atendidos por año. Hay otros centros en Hong Kong y 3 centros en China continental, que están especializados en cirugía laparoscópica y abierta para pacientes con HCC, con un número de pacientes de referencia que oscila entre 50 y 200 por año. El número planificado de pacientes reclutados en cada centro participante es el siguiente (The Chinese University of Hong Kong, N = 32; Kwong Wah Hospital, N = 20; West China Medical School of Sichuan University, N = 50; Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital & Instituto, N = 50; El Primer Hospital Popular de Foshan, mediana no. = 60) Por lo tanto, se espera que el reclutamiento pueda completarse en unos 12 meses. Todos los pacientes serán observados durante al menos 24 meses después del tratamiento. Por lo tanto, se estima que el período total de estudio, incluido el seguimiento, será de unos 3 años para el período de financiación. Después del período de financiación, se realizará un seguimiento periódico de los pacientes reclutados hasta 5 años después de la cirugía para evaluar el resultado a largo plazo.

Análisis estadístico: El análisis estadístico se realizará utilizando SPSS versión 11.0 (SPSS Inc., Chicago, Ill). La supervivencia libre de recurrencia de 2 años (resultado principal) se evaluará mediante el método de Kaplan-Meier y se comparará mediante la prueba de rango logarítmico entre los grupos estudiados.

Otras medidas de resultado secundarias se compararán mediante la prueba de Chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher para variables categóricas, y la prueba U de Mann-Whitney para variables continuas entre grupos. La supervivencia global se calcula de nuevo mediante el método de Kaplan-Meier y se compara mediante la prueba de rangos logarítmicos entre grupos. P < 0,05 se considera estadísticamente significativo.

Consideración ética: todos los aspectos del estudio se discutirán con cada sujeto durante una entrevista telefónica o una visita de selección. Se proporcionará una hoja de información y cada sujeto tendrá la oportunidad de buscar consejo médico o hablar sobre el estudio con amigos o familiares antes de participar. Cada voluntario dará su consentimiento informado por escrito, de acuerdo con el formulario adjunto, y los sujetos tendrán la libertad de retirarse del estudio en cualquier momento. Este estudio se realizará de acuerdo con las normas éticas de la Declaración de Helsinki de 1975 y sus versiones posteriores. Se buscará la aprobación ética de la revisión institucional amplia del centro individual.

Relevancia para las aplicaciones clínicas: El estudio propuesto es un ensayo aleatorizado multicéntrico prospectivo de etiqueta abierta que investiga los beneficios potenciales de la hepatectomía mayor laparoscópica para el carcinoma hepatocelular (HCC), en comparación con la cirugía abierta convencional. Involucra a 5 centros de cirugía de alto volumen en la región de Asia-Pacífico, donde la incidencia de carcinoma hepatocelular es alta. El resultado de este estudio proporciona evidencia de nivel 1 sobre la mejor opción de tratamiento para el CHC, que requiere una hepatectomía mayor. Dicha información influirá en la política basada en la evidencia en la práctica profesional en el algoritmo de manejo del CHC. Dado que las complicaciones posoperatorias y la recurrencia del tumor son sustanciales después de la OMH, los beneficios potenciales de la LMH probados en este estudio ayudarán a aliviar estos problemas. En última instancia, se podría mejorar la supervivencia a largo plazo de los pacientes con HCC.