Laparoskooppinen vs. avoin suuri hepatektomia HCC-hepatektomia varten hepatosellulaariseen karsinoomaan (AP-LAPO)

Taustaa: Maksasolusyöpä (HCC) on kuudenneksi yleisin pahanlaatuinen syöpä maailmassa. Ultraäänitutkimuksen ja seerumin alfafetoproteiinipitoisuuden seulonta kirroosipotilailla ja hepatiitti B:n kantajilla on johtanut HCC:n lisääntymiseen.

Hepatektomiaa, paikallisablaatiota ja maksansiirtoa pidetään EASL:n, AASLD:n ja ESMO:n kansainvälisten ohjeiden mukaan HCC:n parantavan hoidon peruspilareina. Maksasiirteiden puute on rajoittanut maksansiirron käyttöä. Hepatektomia on näin ollen laajalti hyväksytty hoitovaihtoehtona potilaille, joilla on HCC ja ei-kirroottinen maksa.

Suuri hepatektomia (> 3 Couinaud'n segmentin resektio) tarvitaan aina, kun HCC on suuri tai lähellä suuria verisuonia maksassa. Maksanpoistotekniikan ja perioperatiivisen potilaiden hoidon edistymisen myötä avoimen suuren hepatektomian (OMH) operatiivinen kuolleisuus on laskenut alle 5 prosenttiin viime vuosina. Siitä huolimatta OMH for HCC liittyy edelleen suuriin ongelmiin seuraavasti:

1. Se liittyy merkittäviin sairastuntoihin. Sairastuvuus OMH:n jälkeen on edelleen korkea (30 % - 40 %) jopa volyymikeskuksissa. Haavatulehdus ja bronkopneumonia ovat yleisimpiä maksaresektion jälkeisiä komplikaatioita. Pitkä viilto ja rintakehän voimakas sisäänveto vaaditaan maksakasvaimen riittävän altistumisen saavuttamiseksi maksaresektion aikana. Tämän seurauksena rintakehän komplikaatioista ja haavaongelmista johtuvaa sepsistä kohdataan usein. Lisäksi portosysteemisten kollateraalien jakautuminen vatsan etuseinässä edistää leikkauksen jälkeistä askitesta, joka on toinen yleinen komplikaatio.
2. Se liittyy korkeaan kasvaimen uusiutumisasteeseen, vaikka se suoritetaan parantavalla tarkoituksella. Kolmen vuoden toistumisasteen on raportoitu olevan yli 50 %. Useimmat uusiutumiset esiintyvät maksajäännöksissä, intrahepaattisten etäpesäkkeiden tai monikeskisen kasvaimen uusiutumisen muodossa. Uusiutumiseen liittyviä riskitekijöitä ovat epäsuotuisat kasvaintekijät, kuten mikroskooppinen laskimo- tai kapselinvaasio. Tästä syystä kasvainsolujen leviäminen voi olla pääasiallinen uusiutumismekanismi. Tässä yhteydessä kasvaimen manipulointi OMH:n aikana, mikä johtaa kasvainsolujen leviämiseen, voi mahdollisesti myötävaikuttaa kasvaimen korkeaan uusiutumisasteeseen. Lisäksi on ehdotettu, että kirurgisen stressin aiheuttama postoperatiivinen immunosuppressio voi indusoida kasvaimen kasvua maksajäännöksessä.

Laparoskopialla on hyvin määritelty rooli maksan ja sappien pahanlaatuisten kasvainten määrittämisessä ja diagnosoinnissa. Laparoskooppista hepatektomiaa ei kuitenkaan ole vielä laajalti käytetty johtuen maksan resektiossa esiintyvistä teknisistä vaikeuksista, verenvuodon hallinnassa maksan leikkauksen aikana ja maksan vetäytymisestä optimaalista altistusta varten. Edistyneiden laparoskooppisten tekniikoiden avulla on kehitetty paljon innostusta laparoskooppisessa suuressa hepatektomiassa (LMH). Viimeaikaiset sarjat ovat osoittaneet LMH:n toteutettavuuden ja turvallisuuden HCC:lle. Raportoitujen sarjan valintakriteereinä olivat kasvaimen koko 10 cm asti ja yksi tai useampi kasvain, joka rajoittuu yhteen maksalohkoon. Kokonaiskonversioprosentti oli noin 10 %. Sairaalakuolleisuutta ei ollut ja sairastuvuus oli noin 10 %. Laparoskooppisen leikkauksen dokumentoitujen etujen (vähemmän haavan ja rintakehän komplikaatioita ja lyhyemmän sairaalahoidon) lisäksi teoriassa LMH:lla on onkologisia etuja OMH:hen verrattuna. LMH voi aiheuttaa vähemmän kirurgista stressiä ja immunosuppressiota, koska leikkauksen sisäinen verenhukkaa on pienempi kuin OMH. Lisäksi laparoskooppisia instrumentteja käyttämällä se sisältää minimaalisen kasvaimen manipuloinnin ja vähemmän syöpäsolujen leviämistä leikkauksen aikana. Mahdollisesti postoperatiivisen kasvaimen uusiutumista voitaisiin vähentää ja siten potilaan eloonjäämistä pidentää.

Tähän mennessä on raportoitu vain retrospektiivisiä tutkimuksia, joissa käytettiin taipumuspisteiden täsmäämistä vertaamaan LMH:ta OMH:han. Näissä tutkimuksissa tutkittujen potilaiden määrä oli pieni (< 40) kussakin vastaavassa hoitohaarassa, ja raportoitu 2 vuoden kokonaiseloonjääminen (86 % - 88 % vs. 85 % - 100 %) ja uusiutumisvapaa eloonjäämisaika (72 % - 83 % vs. 81 % - 85 %) olivat vertailukelpoisia OMH:n ja LMH:n välillä. Siitä huolimatta on olemassa suuntaus, että LMH liittyy parempaan yleiseen ja uusiutumattomaan eloonjäämiseen kuin OMH. On todennäköistä, että näitä tutkimuksia ei tehostettu (tyypin II virhe) osoittamaan LMH:n mahdolliset onkologiset hyödyt OMH:hen verrattuna. Näiden rajallisten LMH-tietojen vuoksi EASL:n, AASLD:n ja ESMO:n ohjeiden mukaan sen roolia HCC:lle ei ole vielä määritelty. Laparoskooppisen hepatektomian alalla eurooppalaisen laparoskooppisen maksakirurgian ohjekokouksen (Southamptonin konsensus) mukaan LMH:n lyhytaikaisista tuloksista oli vain vähän tietoa, mutta ei tietoa pitkän aikavälin tuloksista. Näistä syistä on tarvetta tulevalle tutkimukselle, jolla pyritään määrittelemään LMH:n rooli HCC:ssä suhteessa sen mahdollisiin onkologisiin hyötyihin.

Päätutkijan laitoksessa (kirurgian laitos, Hongkongin kiinalainen yliopisto) alustavat tiedot, joissa käytettiin taipumuspisteiden täsmäysanalyysiä potilaista, joilla on HCC (mediaanikoko = 4 cm), joille tehtiin joko laparoskooppinen (n = 112) tai avoin hepatektomia (n = 224) (suuren hepatektomia osuus on 40,5 %), leikkauksen sisäinen verenhukka (mediaani: 159 ml vs. 419 ml), verensiirtonopeus (0 % vs. 4,5 %) ja sairastuvuus (5,4 % vs. 28,1 %) olivat merkittävästi pienemmät laparoskooppisessa ryhmässä kuin avoimessa ryhmässä. Sairaalakuolleisuus (0 % vs. 0,4 %), pitkäaikainen yleinen (5 vuotta: 56 % vs. 42 %) ja uusiutumisvapaa (5 vuotta: 36 % vs. 33 %) eloonjäämisluvut olivat vertailukelpoisia ryhmien välillä. (Lisätietoja liitteenä) Tämän kokemuksen perusteella periaatetutkija ehdottaa avointa leimattua prospektiivista monikeskustutkimusta (AP-LAPO Trial), jossa verrataan LMH:ta HCC:n OMH:han. Tässä tutkimuksessa on mukana viisi maksakirurgiaan erikoistunutta suurivolyymikeskusta, joissa on LMH:ta ja OMH:ta tukevat tilat Aasian ja Tyynenmeren alueella (Hongkong, Sichuan, Guangzhou ja Foshan). Nämä keskukset suorittavat vähintään 30 LMH:ta tai OMH:ta vuodessa (The Chinese University of Hong Kong, mediaani no. = 51; Kwong Wahin sairaala, mediaani nro. = 30; Sichuanin yliopiston Länsi-Kiinan lääketieteellinen koulu, mediaani nro. 120; Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital & Institute, mediaani nro. = 115; Foshanin ensimmäinen kansansairaala, mediaani nro. = 102), ja he ovat saavuttaneet erinomaisen perioperatiivisen ja onkologisen lopputuloksen LMH:n tai OMH:n jälkeen (leikkauskuolleisuus 1 % - 2 %; komplikaatioiden määrä 14 % - 23 %; 2 vuoden kokonaiseloonjäämisaste 85 % - 88 %; 2 vuoden sairaus- vapaa eloonjäämisaste 81% - 84%).

Tavoitteet ja hypoteesi: Ensisijaisena tavoitteena on testata hypoteesia, jonka mukaan LMH liittyy pienempään kirurgiseen stressiin, pienempään immunosuppressioon ja siten vähemmän tuumorin uusiutumiseen ja parempaan eloonjäämiseen kuin OMH. Ensisijainen tulosmitta on 2 vuoden uusiutumaton eloonjääminen. Toissijaisia ​​tulosmittauksia ovat sairaalakuolleisuus, sairastuvuus, elämänlaatu ja kokonaiseloonjääminen ryhmien välillä. Lisäksi stressiin liittyviä sytokiineja (interleukiini-6 [IL-6] ja immunosuppressiivinen hapan proteiini [IAP]) mitataan myös perioperatiivin aikana.

Otoskoon arvio: Aiemmin raportoitujen sarjan mukaan ilmoitetun kahden vuoden uusiutumattomasta eloonjäämisasteesta 72 % OMH:n jälkeen ja odotettuun 88 %:iin LMH:n jälkeen (noin 20 % parannus) kumpaankin haaraan on valittava 106 potilasta. osoittaakseen tilastollisesti merkitsevän eron 80 %:n teholla 0,05:n tasolla kaksipuolisen merkitsevän eron välillä laparoskooppisen ja avoimen maksaresektion välillä, mikä mahdollistaa 10 %:n poistumisasteen. Tämä näytekoko mahdollistaa myös kahden vuoden kasvaimen uusiutumisen vähenemisen havaitsemisen 50 %:sta OMH-ryhmässä 30 %:iin LMH:ssa samalla teholla ja merkitsevyystasolla. Päätutkijan yksikkö on Hongkongissa merkittävä HCC:n hallinnan lähetekeskus, jossa havaitaan yli 150 uutta tapausta vuodessa. Hongkongissa on yksi muu keskus ja Manner-Kiinassa 3 keskusta, jotka ovat erikoistuneet sekä laparoskooppiseen että avokirurgiaan HCC-potilaille, ja lähetepotilaiden määrä vaihtelee 50–200 vuodessa. Kuhunkin osallistuvaan keskukseen rekrytoitujen potilaiden suunniteltu määrä on seuraava (Hongkongin kiinalainen yliopisto, N = 32; Kwong Wah -sairaala, N = 20; Sichuanin yliopiston Länsi-Kiinan lääketieteellinen koulu, N = 50; Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital & Institute, N = 50; The First People's Hospital of Foshan, mediaani nro. = 60) Tämän vuoksi rekrytoinnin odotetaan valmistuvan noin 12 kuukaudessa. Kaikkia potilaita tarkkaillaan vähintään 24 kuukauden ajan hoidon jälkeen. Opiskelujakson kokonaiskestoksi seuranta mukaan lukien arvioidaan siis rahoituskaudella noin 3 vuotta. Rahoituskauden jälkeen rekrytoituja potilaita seurataan säännöllisesti enintään 5 vuoden ajan leikkauksen jälkeen pitkän aikavälin tulosten arvioimiseksi.

Tilastollinen analyysi: Tilastollinen analyysi suoritetaan käyttämällä SPSS-versiota 11.0 (SPSS Inc., Chicago, Ill). Kahden vuoden uusiutumisvapaa eloonjääminen (ensisijainen tulos) arvioidaan Kaplan-Meier-menetelmällä ja sitä verrataan log-rank-testillä tutkittujen ryhmien välillä.

Muita toissijaisia ​​tulosmittauksia verrataan käyttämällä Chi-neliötestiä tai Fisherin tarkkaa testiä kategorisille muuttujille ja Mann-Whitney U -testiä jatkuville muuttujille ryhmien välillä. Kokonaiseloonjääminen lasketaan jälleen Kaplan-Meier-menetelmällä ja verrataan log-rank-testillä ryhmien välillä. P < 0,05 katsotaan tilastollisesti merkitseväksi.

Eettinen huomio: Kaikista tutkimuksen näkökohdista keskustellaan kunkin kohteen kanssa puhelinhaastattelun tai seulontakäynnin aikana. Tietolomake toimitetaan, ja jokaiselle koehenkilölle annetaan mahdollisuus hakea lääkärin apua tai keskustella tutkimuksesta ystävien tai perheen kanssa ennen osallistumista. Jokainen vapaaehtoinen antaa kirjallisen, tietoon perustuvan suostumuksen liitteenä olevan lomakkeen mukaisesti, ja koehenkilöt voivat vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa. Tämä tutkimus suoritetaan Helsingin julistuksen 1975 ja sen myöhempien versioiden eettisten standardien mukaisesti. Eettiset hyväksynnät haetaan toimielinten arvioinnista laajasti yksittäisten keskuksien osalta.

Merkitys kliinisiin sovelluksiin: Ehdotettu tutkimus on avoin prospektiivinen monikeskustutkimus, jossa tutkitaan laparoskooppisen suuren hepatektomian mahdollisia etuja maksasolukarsinooman (HCC) hoidossa verrattuna tavanomaiseen avokirurgiaan. Siihen kuuluu 5 suuren volyymin kirurgiakeskusta Aasian ja Tyynenmeren alueella, missä hepatosellulaarisen karsinooman ilmaantuvuus on korkea. Tämän tutkimuksen tulos tarjoaa tason 1 näyttöä parhaasta hoitovaihtoehdosta HCC:lle, joka vaatii suurta hepatektomiaa. Tällaiset tiedot vaikuttavat näyttöön perustuvaan politiikkaan ammattikäytännössä HCC:n hallintaalgoritmissa. Koska leikkauksen jälkeiset komplikaatiot ja kasvaimen uusiutuminen ovat merkittäviä OMH:n jälkeen, tässä tutkimuksessa testatut LMH:n mahdolliset hyödyt auttavat lievittämään näitä ongelmia. Lopulta HCC-potilaiden pitkän aikavälin eloonjäämistä voitaisiin parantaa.