Laparoszkópos versus nyílt nagy hepatectomia HCC hepatectomiához májsejtek karcinómája esetén (AP-LAPO)

Háttér: A hepatocelluláris karcinóma (HCC) a hatodik leggyakoribb rosszindulatú daganat a világon. Az ultrahangos szűrés és a szérum alfa-fetoprotein koncentráció cirrhotikus betegek és hepatitis B hordozói körében a HCC előfordulásának növekedéséhez vezetett.

Az EASL, az AASLD és az ESMO nemzetközi irányelvei szerint a hepatektómia, a helyi abláció és a májátültetés a HCC gyógyító kezelésének alappillére. A hepatektómia tehát széles körben elfogadott, mint a HCC-ben és nem cirrhotikus májban szenvedő betegek választott kezelési lehetősége.

Nagy hepatectomiára (>3 Couinaud-szakasz reszekciójára) mindig szükség van, ha a HCC nagy vagy közel van a májon belüli fő vérerekhez. A hepatectomia és a perioperatív betegellátás technikájának fejlődésével a nyílt major hepatectomia (OMH) műtéti mortalitása 5% alá csökkent az elmúlt években. Mindazonáltal az OMH for HCC továbbra is a következő jelentős problémákkal jár:

1. Jelentős morbiditásokkal jár. Az OMH utáni megbetegedési arány még a nagy volumenű centrumokban is magas (30% - 40%). A sebfertőzés és a bronchopneumonia a májreszekciót követő leggyakoribb szövődmények közé tartozik. Hosszú bemetszésre és a bordaív erőteljes visszahúzására van szükség a májdaganat megfelelő expozíciójának eléréséhez a májreszekció során. Ennek eredményeként a mellkasi szövődmények és a sebproblémák miatti szepszis gyakran előfordul. Ezenkívül az elülső hasfalban a porto-szisztémás kollaterálisok osztódása hozzájárul a posztoperatív asciteshez, amely egy másik gyakori szövődmény.
2. Magas daganatkiújulási rátával jár, még akkor is, ha gyógyító szándékkal hajtják végre. A jelentések szerint a 3 éves kiújulási arány több mint 50%. A legtöbb kiújulás a májmaradványban fordul elő, intrahepatikus metasztázis vagy multicentrikus tumor kiújulás formájában. A kiújulással összefüggő kockázati tényezők közé tartoznak a kedvezőtlen tumortényezők, mint például a mikroszkopikus vénás vagy kapszuláris invázió. Ezért a daganatsejtek terjedése lehet a kiújulás fő mechanizmusa. Ebben az összefüggésben a tumor manipulációja az OMH során, amely a tumorsejtek terjedéséhez vezet, potenciálisan hozzájárulhat a daganatok magas kiújulási arányához. Ezenkívül felvetették, hogy a műtéti stressz által kiváltott posztoperatív immunszuppresszió tumornövekedést indukálhat a májmaradványban.

A laparoszkópiának jól meghatározott szerepe van a hepatobiliaris rosszindulatú daganatok stádiumának meghatározásában és diagnosztizálásában. A laparoszkópos hepatectomiát azonban még nem alkalmazták széles körben, a májreszekció technikai nehézségei, a májtranszekció során fellépő vérzés szabályozásának nehézségei és a máj visszahúzása az optimális expozíció érdekében. A fejlett laparoszkópos technikákkal nagy lelkesedést váltott ki a laparoszkópos major hepatectomia (LMH). A legújabb sorozatok bebizonyították az LMH megvalósíthatóságát és biztonságosságát a HCC számára. A közölt sorozatok szelekciós kritériumai közé tartozott a 10 cm-ig terjedő tumorméret és az egyetlen vagy több, egy májlebenyre korlátozódó daganat. A teljes konverziós arány 10% körül volt. Kórházi halálozás nem volt, a megbetegedési arány körülbelül 10%. A laparoszkópos műtét dokumentált előnyei (kevesebb seb- és mellkasi szövődmény, rövidebb kórházi tartózkodás) mellett elméletileg az LMH onkológiai előnyöket hordoz az OMH-val szemben. Az LMH kevesebb műtéti stresszt és immunszuppressziót eredményezhet, mivel kisebb az intraoperatív vérveszteség, mint az OMH. Ezen túlmenően, laparoszkópos műszerek használatával minimális a daganat manipulációja és kevesebb rákos sejtek terjedése a műtét során. Potenciálisan csökkenthető a posztoperatív daganat kiújulása, és ezáltal a betegek túlélése meghosszabbítható.

Eddig csak olyan retrospektív tanulmányokról számoltak be, amelyek hajlampont-egyeztetést alkalmaztak az LMH és az OMH összehasonlítására. Ebben a vizsgálatban a vizsgált betegek száma kicsi volt (< 40) minden egyes megfelelő kezelési karban, és a bejelentett 2 éves teljes (86% - 88% vs. 85% - 100%) és kiújulásmentes túlélés (72% - 83%) A %-os vs. 81% - 85%-os arányok hasonlóak voltak az OMH és az LMH között. Mindazonáltal van egy tendencia, hogy az LMH jobb általános és kiújulásmentes túléléssel jár, mint az OMH. Valószínű, hogy ezek a vizsgálatok alulteljesítettek (II. típusú hiba), hogy bemutassák az LMH lehetséges onkológiai előnyeit az OMH-val szemben. Az LMH-ra vonatkozó korlátozott adatok miatt az EASL, az AASLD és az ESMO irányelvei szerint szerepe a HCC-ben még mindig nincs meghatározva. A laparoszkópos hepatectomia területén a European Guideline Meeting for Laparoscopic Liver Surgery (Southampton konszenzus) szerint csak korlátozott mennyiségű adat állt rendelkezésre az LMH rövid távú kimeneteléről, de nem volt adat az LMH hosszú távú kimeneteléről. Ezen okok miatt szükség van egy prospektív tanulmányra, amelynek célja az LMH szerepének meghatározása a HCC-ben, tekintettel annak lehetséges onkológiai előnyeire.

A fő vizsgáló intézményben (a Hongkongi Kínai Egyetem Sebészeti Osztálya) az előzetes adatok hajlampont-egyeztetési analízist alkalmaztak HCC-ben (medián méret = 4 cm) laparoszkópos (n = 112) vagy nyílt hepatektómián (n = n =) átesett betegeknél. 224) (nagy hepatectomia 40,5%), az intraoperatív vérveszteség (medián: 159 ml vs. 419 ml), a vérátömlesztési arány (0% vs. 4,5%) és a morbiditási arány (5,4% vs. 28,1%) szignifikánsan alacsonyabb volt a laparoszkópos csoportban, mint a nyílt csoportban. A kórházi halálozás (0% vs. 0,4%), a hosszú távú általános (5 éves: 56% vs. 42%) és a kiújulásmentes (5 éves: 36% vs. 33%) túlélési arányok összehasonlíthatók voltak a csoportok között. (Kiegészítő információ mellékelve) Ezzel a tapasztalattal az elvi vizsgáló egy nyílt elnevezésű prospektív többközpontú randomizált vizsgálatot (AP-LAPO Trial) javasol, amelyben az LMH-t az OMH-val hasonlítják össze a HCC esetében. Ebben a tanulmányban 5 nagy volumenű, májsebészetre szakosodott központ vesz részt, amelyek az LMH-t és az OMH-t támogató létesítményekkel rendelkeznek az ázsiai-csendes-óceáni régióban (Hongkong, Szecsuán, Kanton és Foshan). Ezek a központok évente legalább 30 LMH-t vagy OMH-t végeznek (The Chinese University of Hong Kong, medián sz. = 51; Kwong Wah Kórház, medián sz. = 30; A Szecsuáni Egyetem Nyugat-Kínai Orvostudományi Kara, medián sz. 120; Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital & Institute, medián sz. = 115; Foshan Első Népi Kórháza, medián sz. = 102), és kiváló perioperatív és onkológiai eredményt értek el LMH vagy OMH után (műtéti mortalitás 1% - 2%; szövődmények aránya 14% - 23%; 2 éves teljes túlélési arány 85% - 88%; 2 éves betegség szabad túlélési arány 81% - 84%).

Célkitűzések és hipotézis: Az elsődleges cél annak a hipotézisnek a tesztelése, hogy az LMH kevesebb műtéti stresszel, kevesebb immunszuppresszióval, ezáltal kisebb daganatkiújulással és jobb túléléssel jár, mint az OMH. Az elsődleges kimeneti mérőszám a 2 éves kiújulásmentes túlélés. A másodlagos kimeneti mérőszámok közé tartozik a kórházi mortalitás, a morbiditás, az életminőség és a csoportok közötti általános túlélés. Emellett a stresszhez kapcsolódó citokinek (interleukin-6 [IL-6] és immunszuppresszív savas protein [IAP]) szintjét is mérik a perioperatív időszakban.

A minta méretének becslése: A bejelentett 2 éves kiújulásmentes túlélési arány OMH után 72%, és az LMH után várható 88% (körülbelül 20%-os javulás) egy korábban közölt sorozat szerint, 106 beteget kell toborozni mindegyik karba. statisztikailag szignifikáns különbség kimutatására 80%-os erővel a laparoszkópos és nyitott májreszekció 0,05-ös szintjén a kétoldali szignifikáns különbség között, ami 10%-os lemorzsolódást tesz lehetővé. Ez a mintanagyság azt is lehetővé teszi, hogy a 2 éves daganat kiújulása 50%-ról az OMH-csoportban 30%-ra csökkenjen az LMH-ban, hasonló erővel és szignifikanciaszinttel. A fő vizsgálói egység a HCC kezelésének fő beterjesztési központja Hongkongban, évente több mint 150 új esettel. Van egy másik központ Hongkongban és 3 központ Kínában, amelyek mind laparoszkópos, mind nyílt műtétekre specializálódtak HCC-ben szenvedő betegek számára, és a beutaló betegek száma évente 50 és 200 között van. Az egyes részt vevő központokban felvett betegek tervezett száma a következő (a Hongkongi Kínai Egyetem, N = 32; Kwong Wah Kórház, N = 20; Nyugat-Kínai Szecsuáni Egyetem Orvostudományi Kara, N = 50; Keleti Hepatobiliary Surgery Hospital & Institute, N = 50; The First People's Hospital of Foshan, medián sz. = 60) Ezért a toborzás várhatóan körülbelül 12 hónapon belül befejeződik. Minden beteget a kezelés után legalább 24 hónapig megfigyelnek. Ennélfogva a teljes tanulmányi időszak, beleértve az utánkövetést is, körülbelül 3 évre becsülhető a finanszírozási időszakban. A finanszírozási időszak után a felvett betegeket rendszeres időközönként nyomon követik a műtét után legfeljebb 5 évig, hogy értékeljék a hosszú távú eredményt.

Statisztikai elemzés: A statisztikai elemzés az SPSS 11.0 verziójával történik (SPSS Inc., Chicago, Ill.). A 2 éves kiújulásmentes túlélést (elsődleges eredmény) Kaplan-Meier módszerrel értékeljük, és a vizsgált csoportok között log-rank teszttel hasonlítjuk össze.

A többi másodlagos kimeneti mérőszámot Chi-négyzet teszttel vagy Fisher-féle egzakt teszttel hasonlítják össze a kategorikus változókra, illetve Mann-Whitney U tesztet a csoportok közötti folytonos változókra. A teljes túlélést ismét Kaplan-Meier módszerrel számítjuk ki, és a csoportok közötti log-rank teszttel hasonlítjuk össze. P < 0,05 statisztikailag szignifikánsnak tekinthető.

Etikai megfontolások: A vizsgálat minden aspektusát megvitatják az egyes alanyokkal egy telefonos interjú vagy szűrővizsgálat során. Információs lapot biztosítanak, és minden alany lehetőséget kap arra, hogy orvosi tanácsot kérjen, vagy megvitassa a vizsgálatot barátaival vagy családjával, mielőtt bevonná. Minden önkéntes írásos, tájékoztatáson alapuló beleegyezését adja a mellékelt űrlapnak megfelelően, és az alanyok bármikor kiléphetnek a vizsgálatból. Ezt a vizsgálatot az 1975-ös Helsinki Nyilatkozat és annak későbbi változataiban foglalt etikai normák szerint végezzük. Etikai jóváhagyást kell kérni az intézményi felülvizsgálattól az egyes központokra kiterjedően.

Relevancia a klinikai alkalmazások szempontjából: A javasolt vizsgálat egy nyílt elrendezésű, prospektív, többközpontú randomizált vizsgálat, amely a laparoszkópos major hepatektómia lehetséges előnyeit vizsgálja hepatocellularis karcinóma (HCC) esetén a hagyományos nyitott műtéttel összehasonlítva. 5 nagy volumenű sebészeti központot érint az ázsiai-csendes-óceáni régióban, ahol magas a hepatocelluláris karcinóma előfordulása. A tanulmány eredménye 1. szintű bizonyítékot szolgáltat a HCC legjobb kezelési lehetőségére vonatkozóan, amely nagy májműtétet igényel. Az ilyen információk befolyásolják a bizonyítékokon alapuló politikát a szakmai gyakorlatban a HCC kezelési algoritmusában. Mivel a posztoperatív szövődmények és a tumor kiújulása jelentős az OMH után, az LMH ebben a vizsgálatban tesztelt lehetséges előnyei segítenek enyhíteni ezeket a problémákat. Végső soron a HCC-ben szenvedő betegek hosszú távú túlélése javítható.