Laparoskopisk versus åpen major hepatektomi for HCC hepatektomi for hepatocellulært karsinom (AP-LAPO)

Bakgrunn: Hepatocellulært karsinom (HCC) er den sjette vanligste maligniteten i verden. Praksisen med screening ved hjelp av ultralyd og serum alfa-fetoproteinkonsentrasjon hos cirrhotiske pasienter og hepatitt B-bærere har ført til en økende forekomst av HCC.

Hepatektomi, lokal ablasjon og levertransplantasjon anses som bærebjelken i kurativ behandling for HCC i henhold til internasjonale retningslinjer fra EASL, AASLD og ESMO. Mangelen på levertransplantasjoner har begrenset bruken av levertransplantasjon. Hepatektomi er derfor allment akseptert som behandlingsalternativet for pasienter med HCC og ikke-cirrhotisk lever.

Major hepatektomi (reseksjon av > 3 Couinauds segmenter) er alltid nødvendig når HCC er stort eller er nær store blodårer i leveren. Med fremskritt innen hepatektomi og perioperativ pasientbehandling, har operativ dødelighet ved åpen hepatektomi (OMH) redusert til < 5 % de siste årene. Ikke desto mindre er OMH for HCC fortsatt forbundet med store problemer som følger:

1. Det er assosiert med betydelige sykdommer. Sykelighetsraten etter OMH forblir høy (30 % - 40 %) selv i høyvolumsentre. Sårinfeksjon og bronkopneumoni er blant de vanligste komplikasjonene etter leverreseksjon. Langt snitt og kraftig tilbaketrekking av brystkassen er nødvendig for å oppnå tilstrekkelig eksponering av levertumoren under leverreseksjon. Som et resultat oppstår ofte sepsis på grunn av brystkomplikasjoner og sårproblemer. Videre bidrar deling av de portosystemiske kollateralene i fremre bukvegg til postoperativ ascites, som er en annen vanlig komplikasjon.
2. Det er assosiert med en høy svulstresidivrate, selv når den utføres med en kurativ hensikt. 3-års tilbakefallsraten er rapportert å være mer enn 50 %. De fleste residiv forekommer i leverrester, i form av intrahepatisk metastasering eller multisentrisk tumorresidiv. Risikofaktorer relatert til residiv inkluderer ugunstige tumorfaktorer som mikroskopisk venøs eller kapselinvasjon. Derfor kan tumorcellespredning være hovedmekanismen for tilbakefall. I denne sammenhengen kan manipulasjon av svulsten under OMH som fører til spredning av tumorceller potensielt bidra til høy svulstresidivrate. Videre har det blitt antydet at postoperativ immunsuppresjon indusert av kirurgisk stress kan indusere tumorvekst i leverresten.

Laparoskopi har en veldefinert rolle i iscenesettelsen og diagnostiseringen av maligne lever og galleveier. Imidlertid har laparoskopisk hepatektomi ennå ikke blitt praktisert mye, på grunn av tekniske vanskeligheter med leverreseksjon, vanskeligheter med å kontrollere blødninger under levertranseksjon og tilbaketrekking av leveren for optimal eksponering. Med de avanserte laparoskopiske teknikkene har mye entusiasme blitt utviklet i laparoskopisk major hepatektomi (LMH). Nyere serier har bevist gjennomførbarheten og sikkerheten til LMH for HCC. Seleksjonskriteriene for den rapporterte serien inkluderte tumorstørrelse opp til 10 cm og enkelt eller flere svulster begrenset til en leverlapp. Den totale konverteringsfrekvensen var rundt 10 %. Det var ingen sykehusdødelighet og sykelighetsraten var omtrent 10 %. Bortsett fra de dokumenterte fordelene ved laparoskopisk kirurgi (mindre sår- og brystkomplikasjoner, og kortere sykehusopphold), har LMH teoretisk sett onkologiske fordeler fremfor OMH. LMH kan resultere i mindre kirurgisk stress og immunsuppresjon på grunn av mindre intraoperativt blodtap enn OMH. Ved å bruke laparoskopiske instrumenter innebærer det dessuten minimal manipulering av svulsten og mindre spredning av kreftceller under operasjonen. Potensielt kan tilbakefall av postoperativ svulst reduseres, og pasientens overlevelse kan derfor forlenges.

Til dags dato er det bare rapportert retrospektive studier som bruker tilbøyelighetsscore-matching for å sammenligne LMH med OMH. I disse studiene var det studerte pasienttallet lite (< 40) i hver matchet behandlingsarm og rapportert 2-års total (86 % - 88 % vs. 85 % - 100 %) og residivfri overlevelse (72 % - 83) % vs. 81 % - 85 %) rater var sammenlignbare mellom OMH og LMH. Det er likevel en trend at LMH er assosiert med bedre total og residivfri overlevelse enn OMH. Det er sannsynlig at disse studiene var understyrket (Type II-feil) for å vise de potensielle onkologiske fordelene med LMH fremfor OMH. På grunn av disse begrensede dataene om LMH, i henhold til EASL, AASLD og ESMO retningslinjer, er dens rolle for HCC fortsatt ikke definert. I sfæren av laparoskopisk hepatektomi, i henhold til European Guideline Meeting for Laparoscopic Liver Surgery (Southampton-konsensus), var det bare begrensede data om kortsiktig utfall, men ingen data om langsiktig utfall av LMH. Med disse grunnene er det en trang til en prospektiv studie som tar sikte på å definere rollen til LMH for HCC med hensyn til dens potensielle onkologiske fordeler.

I hovedetterforskerens institusjon (avdelingen for kirurgi, det kinesiske universitetet i Hong Kong) har foreløpige data ved bruk av tilbøyelighetsskåre-tilpasningsanalyse på pasienter med HCC (medianstørrelse = 4 cm) gjennomgått enten laparoskopisk (n = 112) eller åpen hepatektomi (n = 224) (større hepatektomi står for 40,5 %), det intraoperative blodtapet (median: 159 mL vs. 419 mL), blodtransfusjonshastigheten (0 % vs. 4,5 %) og morbiditetsraten (5,4 % vs. 28,1 %) var signifikant lavere i laparoskopisk gruppe enn åpen gruppe. Sykehusdødeligheten (0 % vs. 0,4 %), langsiktig total (5-år: 56 % vs. 42 %) og residivfri (5-års: 36 % vs. 33 %) overlevelsesrater var sammenlignbare mellom gruppene. (Tilleggsinformasjon vedlagt) Med denne erfaringen foreslår hovedetterforskeren en åpen merket prospektiv multisenter randomisert studie (AP-LAPO Trial) som sammenligner LMH med OMH for HCC. Denne studien involverer 5 høyvolumsentre spesialisert i leverkirurgi og med fasiliteter som støtter LMH og OMH i Asia-Stillehavsregionen (Hong Kong, Sichuan, Guangzhou og Foshan). Disse sentrene utfører minst 30 LMH eller OMH per år (The Chinese University of Hong Kong, median nr. = 51; Kwong Wah sykehus, mediantall. = 30; West China Medical School ved Sichuan University, mediantall. 120; Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital & Institute, mediantr. = 115; Det første folkesykehuset i Foshan, mediantall. = 102), og har oppnådd utmerket perioperativt og onkologisk resultat etter LMH eller OMH (operativ dødelighet 1 % - 2 %; komplikasjonsrate 14 % - 23 %; 2-års total overlevelsesrate 85 % - 88 %; 2-års sykdom- fri overlevelse 81 % - 84 %).

Mål og hypotese: Hovedmålet er å teste hypotesen om at LMH er assosiert med mindre kirurgisk stress, mindre immunsuppresjon og dermed mindre tumorresidiv og bedre overlevelse enn OMH. Det primære utfallsmålet er 2-års residivfri overlevelse. De sekundære utfallsmålene inkluderer sykehusdødelighet, sykelighet, livskvalitet og total overlevelse mellom grupper. Dessuten vil stressrelaterte cytokiner (interleukin-6 [IL-6] og immunsuppressivt surt protein[IAP]) også bli målt under perioperativ operasjon

Beregning av prøvestørrelse: Basert på en rapportert 2-års gjentaksfri overlevelse på 72 % etter OMH og en forventet 88 % etter LMH (omtrent 20 % forbedring) i henhold til en tidligere rapportert serie, må 106 pasienter rekrutteres til hver arm for å demonstrere en statistisk signifikant forskjell med 80 % kraft på 0,05-nivået av 2-sidig signifikant forskjell mellom laparoskopisk og åpen leverreseksjon, noe som tillater en frafallsrate på 10 %. Denne prøvestørrelsen vil også tillate påvisning av reduksjon av 2-årig tumorresidiv fra 50 % i OMH-gruppen til 30 % i LMH med tilsvarende kraft og signifikansnivå. Hovedetterforskerens enhet er et stort henvisningssenter for håndtering av HCC i Hong Kong, med mer enn 150 nye tilfeller sett per år. Det er ett annet senter i Hong Kong og 3 sentre i Fastlands-Kina, som spesialiserer seg på både laparoskopisk og åpen kirurgi for pasienter med HCC, med henvisningspasientnummer fra 50 til 200 per år. Det planlagte antallet pasienter rekruttert i hvert deltakende senter er som følger (The Chinese University of Hong Kong, N = 32; Kwong Wah Hospital, N = 20; West China Medical School of Sichuan University, N = 50; Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital & Institute, N = 50; The First People's Hospital of Foshan, mediantall. = 60) Det forventes derfor at rekruttering kan gjennomføres i løpet av ca. 12 måneder. Alle pasienter vil bli observert i minst 24 måneder etter behandling. Derfor er den totale studietiden inkludert oppfølging beregnet til å være ca. 3 år for finansieringsperioden. Etter finansieringsperioden vil rekrutterte pasienter følges opp periodisk inntil 5 år etter operasjonen for å evaluere det langsiktige resultatet.

Statistisk analyse: Statistisk analyse vil bli utført med SPSS versjon 11.0 (SPSS Inc., Chicago, Ill). 2-års residivfri overlevelse (primært utfall) vil bli evaluert ved Kaplan-Meier-metoden og sammenlignet med log-rank test mellom studerte grupper.

Andre sekundære utfallsmål vil bli sammenlignet med Chi-squared test eller Fishers eksakte test for kategoriske variabler, og Mann-Whitney U test for kontinuerlige variabler mellom grupper. Total overlevelse er igjen beregnet ved Kaplan-Meier-metoden og sammenlignet med log-rank test mellom grupper. P < 0,05 anses som statistisk signifikant.

Etiske vurderinger: Alle aspekter av studien vil bli diskutert med hvert emne under et telefonintervju eller screeningbesøk. Et informasjonsark vil bli gitt, og hvert forsøksperson vil få mulighet til å søke medisinsk råd eller til å diskutere studien med venner eller familie før involvering. Hver frivillig vil gi skriftlig, informert samtykke, i samsvar med vedlagte skjema, og forsøkspersonene vil stå fritt til å trekke seg fra studien når som helst. Denne studien vil bli utført i samsvar med de etiske standardene i Helsinki-erklæringen av 1975 og dens senere versjoner. Etikkgodkjenning fra den institusjonelle gjennomgangen bredt av individuelle senter vil bli søkt.

Relevans for kliniske anvendelser: Den foreslåtte studien er en åpen merket prospektiv multisenter randomisert studie som undersøker de potensielle fordelene ved laparoskopisk major hepatektomi for hepatocellulært karsinom (HCC), sammenlignet med konvensjonell åpen kirurgi. Det involverer 5 høyvolumskirurgisentre i Asia-Stillehavsregionen, hvor forekomsten av hepatocellulært karsinom er høy. Resultatet av denne studien gir nivå 1 bevis på det beste behandlingsalternativet for HCC, som trenger større hepatektomi. Slik informasjon vil påvirke den evidensbaserte policyen i profesjonell praksis i styringsalgoritmen for HCC. Siden postoperative komplikasjoner og tumorresidiv er betydelige etter OMH, vil potensielle fordeler med LMH testet i denne studien bidra til å lindre disse problemene. Til syvende og sist kan langtidsoverlevelsen til pasienter med HCC forbedres.