Laparoskopisk kontra öppen större hepatektomi för HCC-hepatektomi för hepatocellulärt karcinom (AP-LAPO)

Bakgrund: Hepatocellulärt karcinom (HCC) är den sjätte vanligaste maligniteten i världen. Användningen av screening med ultraljud och serumalfa-fetoproteinkoncentration hos cirrospatienter och hepatit B-bärare har lett till en ökande förekomst av HCC.

Hepatektomi, lokal ablation och levertransplantation betraktas som grundpelaren i kurativ behandling av HCC enligt internationella riktlinjer av EASL, AASLD och ESMO. Bristen på levertransplantat har begränsat tillämpningen av levertransplantation. Hepatektomi är därför allmänt accepterat som behandlingsalternativet för patienter med HCC och icke cirrotisk lever.

Stor hepatektomi (resektion av > 3 Couinauds segment) behövs alltid när HCC är stort eller är nära större blodkärl i levern. Med framstegen inom teknikerna för hepatektomi och perioperativ patientvård har den operativa dödligheten vid öppen hepatektomi (OMH) minskat till < 5 % de senaste åren. Ändå är OMH för HCC fortfarande förknippat med stora problem enligt följande:

1. Det är förknippat med betydande sjukdomar. Sjuklighetsfrekvensen efter OMH förblir hög (30% - 40%) även i högvolymcentra. Sårinfektion och bronkopneumoni är bland de vanligaste komplikationerna efter leverresektion. Långt snitt och kraftig indragning av bröstkorgen krävs för att uppnå adekvat exponering av levertumören under leverresektion. Som ett resultat uppstår ofta sepsis på grund av bröstkomplikationer och sårproblem. Vidare bidrar delning av de portosystemiska kollateralerna i den främre bukväggen till postoperativ ascites, vilket är en annan vanlig komplikation.
2. Det är förknippat med en hög tumörrecidivfrekvens, även när den utförs med en botande avsikt. Den 3-åriga återfallsfrekvensen har rapporterats vara mer än 50 %. De flesta recidiv sker i leverrester, i form av intrahepatisk metastasering eller multicentrisk tumörrecidiv. Riskfaktorer relaterade till återfall inkluderar ogynnsamma tumörfaktorer såsom mikroskopisk venös eller kapselinvasion. Därför kan tumörcellspridning vara huvudmekanismen för återfall. I detta sammanhang kan manipulation av tumören under OMH som leder till tumörcellsspridning potentiellt bidra till hög tumörrecidivfrekvens. Vidare har det föreslagits att postoperativ immunsuppression inducerad av kirurgisk stress kan inducera tumörtillväxt i leverresterna.

Laparoskopi har en väldefinierad roll vid stadieindelning och diagnos av lever- och gallsjukdomar. Emellertid har laparoskopisk hepatektomi ännu inte praktiserats i stor utsträckning, på grund av de tekniska svårigheterna vid leverresektion, svårigheter att kontrollera blödning under levertransektion och retraktion av levern för optimal exponering. Med de avancerade laparoskopiska teknikerna har mycket entusiasm utvecklats inom laparoskopisk major hepatektomi (LMH). Nya serier har bevisat genomförbarheten och säkerheten hos LMH för HCC. Urvalskriterierna för den rapporterade serien inkluderade tumörstorlek upp till 10 cm och enstaka eller flera tumörer begränsade till en leverlob. Den totala omvandlingsfrekvensen var cirka 10 %. Det fanns ingen sjukhusdödlighet och sjuklighetsfrekvensen var cirka 10 %. Förutom de dokumenterade fördelarna med laparoskopisk kirurgi (färre sår- och bröstkomplikationer och kortare sjukhusvistelse) har LMH teoretiskt sett onkologiska fördelar jämfört med OMH. LMH kan resultera i mindre kirurgisk stress och immunsuppression på grund av mindre intraoperativ blodförlust än OMH. Med hjälp av laparoskopiska instrument innebär det dessutom minimal manipulation av tumören och mindre spridning av cancerceller under operationen. Potentiellt kan postoperativa tumörrecidiv minska och följaktligen kan patientens överlevnad förlängas.

Hittills har endast retrospektiva studier som använder benägenhetspoängmatchning för att jämföra LMH med OMH rapporterats. I dessa studier var det studerade patientantalet litet (< 40) i varje matchad behandlingsarm och den rapporterade 2-årsövergripande (86 % - 88 % vs. 85 % - 100 %) och återfallsfri överlevnad (72 % - 83) % vs. 81 % - 85 %) var jämförbara mellan OMH och LMH. Ändå finns det en trend att LMH är förknippat med bättre total och återfallsfri överlevnad än OMH. Det är troligt att dessa studier var underdrivna (typ II-fel) för att visa de potentiella onkologiska fördelarna med LMH jämfört med OMH. På grund av dessa begränsade data om LMH, enligt EASL, AASLD och ESMO riktlinjer, är dess roll för HCC fortfarande inte definierad. Inom området laparoskopisk hepatektomi, enligt European Guideline Meeting for Laparoscopic Lever Surgery (Southampton-konsensus), fanns det endast begränsade data om korttidsutfall men inga data om långsiktiga utfall av LMH. Med dessa skäl finns det ett behov av en prospektiv studie som syftar till att definiera rollen för LMH för HCC med avseende på dess potentiella onkologiska fördelar.

I den principiella utredarens institution (avdelningen för kirurgi, det kinesiska universitetet i Hongkong) har preliminära data med hjälp av propensity-poängmatchningsanalys på patienter med HCC (medianstorlek = 4 cm) genomgått antingen laparoskopisk (n = 112) eller öppen hepatektomi (n = 224) (större hepatektomi står för 40,5 %), den intraoperativa blodförlusten (median: 159 mL mot 419 mL), blodtransfusionshastigheten (0 % mot 4,5 %) och sjuklighetsfrekvensen (5,4 % mot 28,1 %) var signifikant lägre i laparoskopisk grupp än öppen grupp. Sjukhusdödligheten (0 % mot 0,4 %), överlevnadsfrekvensen på lång sikt (5 år: 56 % mot 42 %) och återfallsfri (5 år: 36 % mot 33 %) var jämförbara mellan grupperna. (Kompletterande information bifogas) Med denna erfarenhet föreslår huvudutredaren en öppen märkt prospektiv multicenter randomiserad studie (AP-LAPO Trial) som jämför LMH med OMH för HCC. Denna studie involverar 5 högvolymcentra specialiserade på leverkirurgi och med anläggningar som stödjer LMH och OMH i Asien-Stillahavsområdet (Hongkong, Sichuan, Guangzhou och Foshan). Dessa centra utför minst 30 LMH eller OMH per år (The Chinese University of Hong Kong, median nr. = 51; Kwong Wah Hospital, mediannummer. = 30; West China Medical School vid Sichuan University, mediannummer. 120; Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital & Institute, mediannummer. = 115; Det första folksjukhuset i Foshan, mediannummer. = 102), och har uppnått utmärkta perioperativa och onkologiska resultat efter LMH eller OMH (operativ mortalitet 1 % - 2 %; komplikationsfrekvens 14 % - 23 %; 2-årig total överlevnadsfrekvens 85 % - 88 %; 2-årig sjukdom- fri överlevnad 81% - 84%.

Mål och hypotes: Det primära syftet är att testa hypotesen att LMH är förknippat med mindre kirurgisk stress, mindre immunsuppression och därmed mindre tumörrecidiv och bättre överlevnad än OMH. Det primära utfallsmåttet är 2 års återfallsfri överlevnad. De sekundära utfallsmåtten inkluderar sjukhusmortalitet, sjuklighet, livskvalitet och total överlevnad mellan grupper. Dessutom kommer stressrelaterade cytokiner (interleukin-6 [IL-6] och immunsuppressivt surt protein[IAP]) också att mätas under den perioperativa operationen

Uppskattning av provstorlek: Baserat på en rapporterad 2-års återfallsfri överlevnad på 72 % efter OMH och en förväntad 88 % efter LMH (cirka 20 % förbättring) enligt en tidigare rapporterad serie, måste 106 patienter rekryteras till varje arm för att påvisa en statistiskt signifikant skillnad med en 80 % effekt vid 0,05-nivån av 2-sidig signifikant skillnad mellan laparoskopisk och öppen leverresektion, vilket tillåter en bortfallsfrekvens på 10 %. Denna provstorlek kommer också att tillåta detektering av minskning av 2-årig tumörrecidiv från 50 % i OMH-gruppen till 30 % i LMH med liknande kraft och signifikansnivå. Huvudutredarens enhet är ett stort remisscenter för hantering av HCC i Hong Kong, med mer än 150 nya fall per år. Det finns ytterligare ett center i Hong Kong och 3 center i Kina, som är specialiserade på både laparoskopisk och öppen kirurgi för patienter med HCC, med ett antal remisspatienter som sträcker sig från 50 till 200 per år. Det planerade antalet patienter som rekryteras i varje deltagande center är som följer (The Chinese University of Hong Kong, N = 32; Kwong Wah Hospital, N = 20; West China Medical School of Sichuan University, N = 50; Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital & Institutet, N = 50; The First People's Hospital of Foshan, mediannummer. = 60) Det förväntas därför att rekryteringen kan genomföras inom cirka 12 månader. Alla patienter kommer att observeras i minst 24 månader efter behandlingen. Den totala studietiden inklusive uppföljning beräknas därför vara cirka 3 år för finansieringsperioden. Efter finansieringsperioden kommer rekryterade patienter att följas upp periodiskt upp till 5 år efter operationen för att utvärdera det långsiktiga resultatet.

Statistisk analys: Statistisk analys kommer att utföras med SPSS version 11.0 (SPSS Inc., Chicago, Ill). Den 2-åriga återfallsfria överlevnaden (primärt utfall) kommer att utvärderas med Kaplan-Meier-metoden och jämföras med log-rank test mellan studerade grupper.

Andra sekundära utfallsmått kommer att jämföras med Chi-kvadrattest eller Fishers exakta test för kategoriska variabler, och Mann-Whitney U-test för kontinuerliga variabler mellan grupper. Total överlevnad beräknas återigen med Kaplan-Meier-metoden och jämförs med log-rank test mellan grupper. P < 0,05 anses vara statistiskt signifikant.

Etiskt övervägande: Alla aspekter av studien kommer att diskuteras med varje ämne under en telefonintervju eller screeningbesök. Ett informationsblad kommer att tillhandahållas, och varje försöksperson kommer att ges möjlighet att söka medicinsk rådgivning eller att diskutera studien med vänner eller familj innan inblandning. Varje volontär kommer att ge skriftligt, informerat samtycke, i enlighet med det bifogade formuläret, och försökspersonerna kommer att vara fria att dra sig ur studien när som helst. Denna studie kommer att utföras i enlighet med de etiska normerna i Helsingforsdeklarationen från 1975 och dess senare versioner. Etiskt godkännande från institutionell granskning breda av individuella center kommer att sökas.

Relevans för kliniska tillämpningar: Den föreslagna studien är en öppen, prospektiv multicenter-randomiserad studie som undersöker de potentiella fördelarna med laparoskopisk major hepatektomi för hepatocellulärt karcinom (HCC), jämfört med konventionell öppen kirurgi. Det involverar 5 högvolymskirurgiska centra i Asien-Stillahavsområdet, där förekomsten av hepatocellulärt karcinom är hög. Resultatet av denna studie ger nivå 1-bevis på det bästa behandlingsalternativet för HCC, som behöver omfattande hepatektomi. Sådan information kommer att påverka den evidensbaserade policyn i yrkesutövningen i hanteringsalgoritmen för HCC. Eftersom postoperativa komplikationer och tumörrecidiv är betydande efter OMH, kommer potentiella fördelar med LMH som testats i denna studie att hjälpa till att lindra dessa problem. I slutändan kan den långsiktiga överlevnaden för patienter med HCC förbättras.