Laparoscopische versus open majeure hepatectomie voor HCC-hepatectomie voor hepatocellulair carcinoom (AP-LAPO)

Achtergrond: Hepatocellulair carcinoom (HCC) is de zesde meest voorkomende maligniteit ter wereld. De praktijk van screening door echografie en serum-alfa-fetoproteïneconcentratie bij patiënten met cirrose en hepatitis B-dragers heeft geleid tot een toenemende incidentie van HCC.

Hepatectomie, lokale ablatie en levertransplantatie worden volgens de internationale richtlijnen van EASL, AASLD en ESMO beschouwd als de pijlers van de curatieve behandeling van HCC. Het tekort aan levertransplantaten heeft de toepassing van levertransplantatie beperkt. Hepatectomie wordt dus algemeen aanvaard als de voorkeursbehandeling voor patiënten met HCC en niet-cirrotische lever.

Grote hepatectomie (resectie van > 3 segmenten van Couinaud) is altijd nodig wanneer HCC groot is of dicht bij grote bloedvaten in de lever ligt. Met de vooruitgang in technieken van hepatectomie en peri-operatieve patiëntenzorg is de operatieve mortaliteit van open grote hepatectomie (OMH) de afgelopen jaren teruggebracht tot <5%. Desalniettemin wordt OMH voor HCC nog steeds geassocieerd met de volgende grote problemen:

1. Het wordt geassocieerd met aanzienlijke morbiditeiten. Het morbiditeitscijfer na OMH blijft hoog (30% - 40%), zelfs in centra met een hoog volume. Wondinfectie en bronchopneumonie behoren tot de meest voorkomende complicaties na leverresectie. Lange incisie en krachtig terugtrekken van de ribbenkast zijn vereist om voldoende blootstelling van de levertumor tijdens leverresectie te bereiken. Dientengevolge komen sepsis als gevolg van complicaties op de borst en wondproblemen vaak voor. Bovendien draagt ​​de deling van de porto-systemische collateralen in de voorste buikwand bij aan postoperatieve ascites, een andere veel voorkomende complicatie.
2. Het wordt geassocieerd met een hoog percentage tumorherhalingen, zelfs wanneer het wordt uitgevoerd met een curatieve intentie. Het recidiefpercentage na 3 jaar is naar verluidt meer dan 50%. De meeste recidieven komen voor in het leverrestant, in de vorm van intrahepatische metastase of multicentrisch tumorrecidief. Risicofactoren die verband houden met recidief omvatten ongunstige tumorfactoren zoals microscopische veneuze of capsulaire invasie. Daarom zou de verspreiding van tumorcellen het belangrijkste mechanisme van herhaling kunnen zijn. In deze context kan manipulatie van de tumor tijdens OMH, leidend tot verspreiding van tumorcellen, mogelijk bijdragen aan een hoog percentage tumorherhalingen. Verder is gesuggereerd dat postoperatieve immunosuppressie veroorzaakt door chirurgische stress tumorgroei in het leverrestant kan veroorzaken.

Laparoscopie speelt een welomschreven rol bij de stadiëring en diagnose van hepatobiliaire maligniteiten. Laparoscopische hepatectomie is echter nog niet algemeen toegepast vanwege de technische problemen bij leverresectie, moeilijkheden bij het beheersen van bloeding tijdens leverdoorsnijding en terugtrekking van de lever voor optimale blootstelling. Met de geavanceerde laparoscopische technieken is er veel enthousiasme ontstaan ​​voor laparoscopische majeure hepatectomie (LMH). Recente series hebben de haalbaarheid en veiligheid van LMH voor HCC bewezen. De selectiecriteria van de gerapporteerde reeks omvatten tumorgrootte tot 10 cm en enkelvoudige of meervoudige tumoren beperkt tot één leverkwab. De totale conversiepercentages waren ongeveer 10%. Er was geen ziekenhuissterfte en het morbiditeitspercentage was ongeveer 10%. Afgezien van de gedocumenteerde voordelen van laparoscopische chirurgie (minder wond- en borstcomplicaties en kortere ziekenhuisopname), heeft LMH in theorie oncologische voordelen ten opzichte van OMH. LMH kan resulteren in minder chirurgische stress en immunosuppressie als gevolg van minder intraoperatief bloedverlies dan OMH. Bovendien gaat het bij gebruik van laparoscopische instrumenten om minimale manipulatie van de tumor en minder verspreiding van kankercellen tijdens de operatie. Potentieel zou het postoperatieve tumorrecidief kunnen worden verminderd, waardoor de overleving van de patiënt zou kunnen worden verlengd.

Tot op heden zijn alleen retrospectieve onderzoeken gerapporteerd waarbij gebruik werd gemaakt van propensityscore-matching om LMH met OMH te vergelijken. In deze studie was het aantal onderzochte patiënten klein (< 40) in elke gematchte behandelingsarm en de gerapporteerde totale 2-jaarsoverleving (86% - 88% vs. 85% - 100%) en recidiefvrije overleving (72% - 83 % versus 81% - 85%) tarieven waren vergelijkbaar tussen OMH en LMH. Desalniettemin is er een trend dat LMH wordt geassocieerd met een betere algehele en recidiefvrije overleving dan OMH. Het is waarschijnlijk dat deze onderzoeken onvoldoende power hadden (type II-fout) om de potentiële oncologische voordelen van LMH ten opzichte van OMH aan te tonen. Vanwege deze beperkte gegevens over LMH, volgens de EASL-, AASLD- en ESMO-richtlijnen, is de rol ervan voor HCC nog steeds niet gedefinieerd. Op het gebied van laparoscopische hepatectomie waren er volgens de European Guideline Meeting for Laparoscopic Liver Surgery (consensus van Southampton) slechts beperkte gegevens over de kortetermijnresultaten, maar geen gegevens over de langetermijnresultaten van LMH. Om deze redenen is er behoefte aan een prospectieve studie die gericht is op het definiëren van de rol van LMH voor HCC met betrekking tot de potentiële oncologische voordelen ervan.

In de instelling van de hoofdonderzoeker (de afdeling Chirurgie, de Chinese Universiteit van Hong Kong) ondergingen voorlopige gegevens met behulp van propensity score matching-analyse van patiënten met HCC (mediane grootte = 4 cm) laparoscopische (n = 112) of open hepatectomie (n = 224) (grote hepatectomie goed voor 40,5%), het intraoperatieve bloedverlies (mediaan: 159 ml versus 419 ml), bloedtransfusiepercentage (0% versus 4,5%) en morbiditeitspercentage (5,4% versus 28,1%) waren significant lager in de laparoscopische groep dan in de open groep. De ziekenhuissterfte (0% vs. 0,4%), de algehele langetermijnoverleving (5 jaar: 56% vs. 42%) en recidiefvrije overleving (5 jaar: 36% vs. 33%) waren vergelijkbaar tussen de groepen. (Aanvullende informatie bijgevoegd) Met deze ervaring stelt de hoofdonderzoeker een open-label prospectieve multi-center gerandomiseerde studie (AP-LAPO Trial) voor waarin LMH wordt vergeleken met OMH voor HCC. Bij deze studie zijn 5 grootschalige centra betrokken die gespecialiseerd zijn in leverchirurgie en met faciliteiten die LMH en OMH ondersteunen in de regio Azië-Pacific (Hongkong, Sichuan, Guangzhou en Foshan). Deze centra voeren minstens 30 LMH of OMH per jaar uit (The Chinese University of Hong Kong, mediaan nr. = 51; Kwong Wah Hospital, mediaan nee. = 30; West-China Medical School van de Universiteit van Sichuan, mediaan aantal. 120; Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital & Institute, mediaan aantal. = 115; Het First People's Hospital van Foshan, mediaan nee. = 102), en een uitstekend peri-operatief en oncologisch resultaat hebben bereikt na LMH of OMH (operatieve mortaliteit 1% - 2%; complicatiepercentage 14% - 23%; 2-jaars overall overlevingspercentage 85% - 88%; 2-jaars ziekte- gratis overlevingspercentage 81% - 84%).

Doelstellingen en hypothese: Het primaire doel is om de hypothese te testen dat LMH geassocieerd is met minder chirurgische stress, minder immunosuppressie en dus minder tumorrecidief en betere overleving dan OMH. De primaire uitkomstmaat is 2-jaars recidiefvrije overleving. De secundaire uitkomstmaten omvatten ziekenhuissterfte, morbiditeit, kwaliteit van leven en algehele overleving tussen groepen. Daarnaast zullen ook stressgerelateerde cytokines (interleukin-6 [IL-6] en immunosuppressive acidic protein [IAP]) worden gemeten tijdens de perioperatieve

Schatting van de steekproefomvang: op basis van een gerapporteerde 2-jaars recidiefvrije overleving van 72% na OMH en een verwachte 88% na LMH (ongeveer 20% verbetering) volgens een eerder gerapporteerde reeks, moeten 106 patiënten worden gerekruteerd voor elke arm om een ​​statistisch significant verschil aan te tonen met een vermogen van 80% op het niveau van 0,05 van 2-zijdig significant verschil tussen laparoscopische en open leverresectie, waardoor een uitvalpercentage van 10% mogelijk is. Deze steekproefomvang zal ook de detectie mogelijk maken van een reductie van 2-jaar tumorrecidief van 50% in de OMH-groep tot 30% in de LMH met een vergelijkbaar vermogen en niveau van significantie. De eenheid van de hoofdonderzoeker is een belangrijk verwijzingscentrum voor het beheer van HCC in Hong Kong, met meer dan 150 nieuwe gevallen per jaar. Er zijn één andere centra in Hong Kong en 3 centra op het vasteland van China, die gespecialiseerd zijn in zowel laparoscopische als open chirurgie voor patiënten met HCC, met een doorverwijzing van patiënten variërend van 50 tot 200 per jaar. Het geplande aantal patiënten dat in elk deelnemend centrum wordt gerekruteerd, is als volgt (de Chinese universiteit van Hong Kong, N = 32; Kwong Wah Hospital, N = 20; West China Medical School of Sichuan University, N = 50; Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital & Institute, N = 50; The First People's Hospital van Foshan, mediaan nee. = 60) De verwachting is daarom dat de werving in ongeveer 12 maanden kan worden afgerond. Alle patiënten zullen gedurende ten minste 24 maanden na de behandeling worden geobserveerd. Daarom wordt de totale studieperiode inclusief follow-up geschat op ongeveer 3 jaar voor de financieringsperiode. Na de financieringsperiode zullen de aangeworven patiënten periodiek tot 5 jaar na de operatie worden opgevolgd om de langetermijnresultaten te evalueren.

Statistische analyse: Statistische analyse zal worden uitgevoerd met behulp van SPSS versie 11.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois). De 2-jaars recidiefvrije overleving (primaire uitkomst) zal worden geëvalueerd met de Kaplan-Meier-methode en worden vergeleken met de log-rank-test tussen bestudeerde groepen.

Andere secundaire uitkomstmaten zullen worden vergeleken met behulp van Chi-kwadraat-test of Fisher's exact-test voor categorische variabelen, en Mann-Whitney U-test voor continue variabelen tussen groepen. De algehele overleving wordt opnieuw berekend met de Kaplan-Meier-methode en vergeleken met de log-rank-test tussen groepen. P < 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.

Ethische overweging: Alle aspecten van het onderzoek worden met elke proefpersoon besproken tijdens een telefonisch interview of screeningbezoek. Er zal een informatieblad worden verstrekt en elke proefpersoon zal de gelegenheid krijgen om medisch advies in te winnen of om de studie met vrienden of familie te bespreken voorafgaand aan deelname. Elke vrijwilliger zal schriftelijke, geïnformeerde toestemming geven, in overeenstemming met het bijgevoegde formulier, en het staat de proefpersonen vrij om zich op elk moment terug te trekken uit het onderzoek. Deze studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de ethische normen van de Verklaring van Helsinki van 1975 en latere versies. Ethische goedkeuring van de institutionele beoordeling breed van individueel centrum zal worden gezocht.

Relevantie voor klinische toepassingen: De voorgestelde studie is een open-label prospectieve multi-center gerandomiseerde studie die de potentiële voordelen onderzoekt van laparoscopische majeure hepatectomie voor hepatocellulair carcinoom (HCC), in vergelijking met conventionele open chirurgie. Het gaat om 5 grootschalige operatiecentra in de regio Azië-Pacific, waar de incidentie van hepatocellulair carcinoom hoog is. Het resultaat van deze studie biedt bewijs van niveau 1 voor de beste behandelingsoptie voor HCC, waarvoor een grote hepatectomie nodig is. Dergelijke informatie heeft invloed op het evidence based beleid in de beroepspraktijk in het sturingsalgoritme voor HCC. Aangezien postoperatieve complicaties en tumorrecidief aanzienlijk zijn na OMH, zullen de potentiële voordelen van LMH die in dit onderzoek zijn getest, deze problemen helpen verlichten. Uiteindelijk zou de overleving op lange termijn van patiënten met HCC kunnen worden verbeterd.