動脈瘤性くも膜下出血後の経皮迷走神経刺激の忍容性と実現可能性の調査 (tVNS in aSAH)

研究の目的は、tVNSが急性aSAHに対する忍容性と実行可能な治療法であるかどうかを調査するためのパイロットRCTを実施することである。 これを理解するために、研究者は、急性aSAH（動脈瘤のコイル化またはクリッピング）後の急性確保処置を最近受けた参加者を募集し、5日間の介入プログラム（積極的tVNS対偽）に参加させ、結果データ（結果セクションに従って一次および二次）を収集します。 ）。 研究者らは、忍容性と実現可能性に関して事前に定義された成功基準が達成されているかどうかを評価し、臨床転帰の尺度やメカニズムの尺度に対する影響のシグナルを調査します。 非侵襲性の迷走神経刺激は、頭痛を軽減する範囲を超えて、aSAH 後の急性期では研究されていません。 これは、この介入が大規模な第 2/3 相臨床試験に進む可能性があるかどうかについて重要な洞察を提供するはずです。

これは単一センターのパイロット的ランダム化比較試験です。 動脈瘤性くも膜下出血を患い、動脈瘤を固定（コイル状またはクリップで正常に固定）した30人の参加者。

動脈瘤を確保した後、介入は 5 日間、1 日 2 回、45 分間行われます。 プラセボグループは同じ介入を受けますが、デバイスは「偽」モードになります（つまり、 耳たぶに付いています）。

tVNS が許容できるかどうか、また aSAH で実行可能かどうかは不明ですが、他の大部分の研究に従って標準のデバイス設定が使用されることになります。 同様に、最適な治療期間は不明です。1 日 2 回 45 分は他の研究と同様の使用法です。 5 日間のコースが選択されたのは、このコースが DCI の最もリスクの高い期間をカバーしており、研究チームが実行可能であるためです。

これは、単一センターのパイロット、単一盲検、無作為化、プラセボ対照研究です。

これは、tVNS がこの設定で利益をもたらすかどうかを示す初期データを提供し、それが統計的に有意な利益であるかどうかを確立するための大規模な RCT の開発をサポートすると同時に、実現可能性と忍容性を実証するために選択されました。

患者は、作動させた装置と偽装装置（装置を耳珠ではなく耳たぶに適用する場合）の違いを見分けることができるかもしれません。 しかし、彼らは両方の状況を経験することはなく、研究者は彼らが何を感じるべきかを正確に明確に区別しません。

実現可能性評価の目的に必要な参加者の数に基づいて、少なくとも 30 のサンプル サイズが選択されています。9 また、RHH (シェフィールドのロイヤル ハラムシャー病院) への年間入院患者数と募集期間の期間に基づいて募集する参加者数は、実際的に実現可能な数です。

aSAH の潜在的な参加者は、RHH の脳神経外科への入院時に特定され、臨床治療チームから便宜的なサンプリングに基づいて研究についてアプローチされます。 研究に興味がある場合は、再度情報シートが提供され、研究チームのメンバーと研究について話し合う機会が提供されます。 研究に参加する意思がある場合は、スクリーニング同意サポートツールを使用して患者が十分に理解していることを確認した後、書面によるインフォームドコンセントが取得されます。

研究に同意する能力は、精神的能力法の原則に従って、治療する臨床チームによって決定され、研究チームによって確認されることになる（MCA、2005）。 患者に同意能力がない場合（鎮静/挿管患者を含む）、個人または指名された相談者は、同意能力があれば患者の希望はどうなると思われるかについてアドバイスを提供できます。 治療する臨床チームは、相談者に研究を紹介し、情報冊子を渡します。 相談者は、患者が参加に同意すると思われる場合、同意書に署名することができます。 MCA 2005 によれば、その訪問での研究活動が開始される前に、各研究訪問時に個人または相談対象者から継続的な同意または同意が求められます。 相談者はいつでも、参加に関する本人の希望が変わったと思われるため、研究から撤退すべきであるとアドバイスすることができます。 興奮した患者が介入に耐えられない場合、介入は受けられません。

研究者らは、他の神経学的症状（てんかん、片頭痛）で広く使用されている tVNS 設定を使用しています14。 これらには次のものが含まれます。

• パルス幅 - 25ms
• 周波数 - デバイスのデフォルト (20 または 25Hz)
• 強度 - 痛みの閾値未満。
• 頻度 - 45 分を 1 日 2 回。 他の研究との類似性、病棟および臨床シナリオでの実践性に基づいて

研究者らは、王立ハラムシャー病院での入院患者管理の通常の臨床経路に基づいて 5 日間の期間を選択し、用量を最適化するために 1 日 2 回治療を行うことを選択しました。 これは実現可能性を伴うパイロット研究であるため、研究者らはこの治療計画の実現可能性を調査する予定です。

Parasym Device は、神経学的研究における tVNS 送達の最も一般的な部位であり、心臓への求心路がほとんどないため、左耳珠に適用されます (図 1)。

この介入は日常的な臨床ケアを補完することを目的としており、そのため、ケア活動（治療セッション、検査、評価など）のために tVNS の投与を中断し、その後再開することができます。 全体の所要時間は、1 日 2 回 45 分を維持することを目指します。

積極的介入は、迷走神経刺激装置が耳珠ではなく耳たぶに取り付けられる偽 tVNS と比較され、これが迷走神経刺激を引き起こさず、他の研究で使用された偽方法と一致しているという証拠に沿って行われます。 研究者らは、患者が真の tVNS 介入に関連する一般的な感覚に慣れるのに十分な期間介入を受けるとは予想していません。 介入期間の終わりに、参加者は偽の盲検化能力を理解するために、偽の tVNS を真実として受け取ったと思うかどうか尋ねられます。

研究者らは、FNIRS Lumo エコシステム (Gower labs) を使用して、前頭葉の脳血流を評価します。 研究者らは、6 つのオプトードを前頭葉と前頭前皮質の両側に配置するプロトコルを完了します。 研究者らは、患者が目を閉じて（または眼帯を着用して）ベッドに横たわっている間に、オキシヘモグロビンとデオキシヘモグロビンの安静状態信号を5分間完成させて記録します。 5 分間の休憩フェーズの後、参加者のランダム化に応じて迷走神経刺激または偽刺激が開始され、信号取得が 5 分間継続されます。 この時間が経過すると刺激が停止し、さらに 5 分間の静止信号取得が完了します。 このプロトコル中に取得されたデータは、推奨ソフトウェア (Homer 2/3) を使用して処理 (バックグラウンドおよび生理学的ノイズの調整) およびデータ分析を受けます。 データ分析では、休止状態と刺激状態の間での信号取得を比較し、終了後の刺激の持続的な効果を評価します。 研究者は、介入の初日と最終日、それぞれ刺激の前後にこれを実行します。

研究者らは、反射瞳孔測定法を使用して、すべての参加者に対する介入セッション中に光刺激に反応した瞳孔図を測定します。 これは、Lumo FNIRS 評価とは別の時点で行われます。 瞳孔反応の記録は次のプロトコルに従います。刺激前に 1 分間隔で取られた 3 つのベースライン測定は、ベースライン瞳孔図を表します (平均化されます)。 これに続いて、刺激（積極的または偽）が開始され、開始後 1 分間隔で 3 回の瞳孔図が測定されます。 治療セッションの完了後、1 分間隔でさらに 3 回の瞳孔グラムが測定され、これが回復段階となります。

登録された参加者には研究番号が発行され、年齢（65 歳未満および 65 歳以上）に従って階層化された 2:1 のランダム化（SealedEnvelope Ltd）が発行されます。 その後、アクティブな tVNS 刺激 (耳珠) または疑似刺激 (耳たぶ) を、1 セッションあたり 45 分間、1 日 2 回、5 日間受けます。 脳神経外科病棟ではこれが日常的な業務ではないため、研究者らは5日より早く退院することはないと予想している。

忍容性と実現可能性に関する一次アウトカムの測定値は、介入を実施する研究者によって毎日収集され、二次アウトカムの測定値は、図 2 に詳述されているように、介入終了時または退院時に収集されます。

退院後、参加者は4週間後にフォローアップクリニック評価のために戻り、そこで機能回復に関するアンケート測定と有害事象報告が行われます。 この後、研究への参加者の参加は完了します。

分析は統計ソフトウェア (PRISM) で行われ、2 つのグループを比較します。 合併症の発生率と結果が説明的に報告されます。 データの整合性は 2 人の研究者によってチェックされ、同時に入力されます。 各研究者は、研究を開始する前に、成果測定に関するトレーニングを受けます。