Undersøgelse af tolerabiliteten og gennemførligheden af ​​transkutan vagusnervestimulering efter aneurysmal subaraknoidal blødning (tVNS in aSAH)

Formålet med undersøgelsen vil være at gennemføre en pilot-RCT for at undersøge, om tVNS er en tolerabel og gennemførlig behandling af akut aSAH. For at forstå dette vil efterforskerne rekruttere deltagere, der for nylig har gennemgået akutte sikringsprocedurer, følge akut aSAH (oprulning eller klipning af aneurisme) til et 5-dages interventionsprogram (aktiv tVNS vs sham) og indsamle udfaldsdata (primær og sekundær i henhold til udfaldssektionen) ). Efterforskerne vil evaluere, om foruddefinerede succeskriterier er opnået for tolerabilitet og gennemførlighed, og undersøge signaler om effekt på kliniske resultatmål og mekanistiske mål. Non-invasiv vagusnervestimulering er ikke blevet undersøgt i den akutte periode efter aSAH uden for opgaven med at reducere hovedpine. Dette skulle give kritisk indsigt i, hvorvidt denne intervention har potentiale til at tage videre til et større fase 2/3 klinisk studie.

Dette er et enkelt center, pilot, randomiseret kontrolleret forsøg. 30 deltagere, der har fået en aneurysmal subaraknoidal blødning og har fået sikret deres aneurisme (viklet eller klippet med succes).

Indgrebet vil finde sted i 45 minutter to gange dagligt i 5 dage efter at aneurismen er sikret. Placebogruppen vil modtage den samme intervention, men enheden vil være i "sham"-tilstand (dvs. fastgjort til øreflippen).

Det vides ikke, om tVNS er tolerabelt og muligt i aSAH, men standard enhedsindstillinger vil blive brugt i overensstemmelse med et flertal af andre undersøgelser. På samme måde kendes den optimale terapeutiske varighed ikke - 45 minutter to gange om dagen er en lignende anvendelse som andre undersøgelser. Et 5-dages kursus er blevet valgt, fordi det dækker den højeste risikoperiode for DCI og er muligt for forskerholdet at levere.

Dette er en enkeltcenterpilot, enkeltblind, randomiseret, placebokontrolleret undersøgelse.

Dette er blevet valgt, da det vil demonstrere gennemførlighed og tolerabilitet, samtidig med at det giver tidlige data til at indikere, om tVNS kan give fordele i denne indstilling, hvilket understøtter udviklingen af ​​en større RCT for at fastslå, om det er en statistisk signifikant fordel.

Patienter kan muligvis kende forskel på en aktiveret enhed og sham (hvor enheden påføres øreflippen i stedet for tragus). De vil dog ikke opleve begge indstillinger, og efterforskerne vil ikke gøre nogen klar skelnen til præcis, hvad de skal føle.

En stikprøvestørrelse på mindst 30 er blevet valgt baseret på det antal eller de deltagere, der kræves med henblik på en gennemførlighedsvurdering.9 Det er også et praktisk muligt antal deltagere at rekruttere baseret på årlige indlæggelsestal af patienter på RHH (Royal Hallamshire Hospital, Sheffield) og tidsrammen for rekrutteringsperioden.

Potentielle deltagere med aSAH vil blive identificeret ved indlæggelse til neurokirurgi på RHH og kontaktet angående undersøgelsen af ​​det kliniske behandlende team på basis af bekvemmelighedsprøver. Hvis de er interesserede i undersøgelsen, vil de igen få udleveret et informationsark og mulighed for at diskutere undersøgelsen med et medlem af forskerholdet. Hvis de er villige til at deltage i undersøgelsen, vil der blive indhentet skriftligt informeret samtykke, efter at et screeningsamtykkestøtteværktøj bruges til at sikre, at patienten havde tilstrækkelig forståelse.

Evnen til at give samtykke til undersøgelsen vil blive bestemt af det behandlende kliniske team og bekræftet af forskerholdet i overensstemmelse med principperne i loven om mental kapacitet (MCA, 2005). Hvor patienten mangler kapacitet til at give samtykke (herunder sederede/intuberede patienter), kan en personlig eller nomineret konsultat give råd om, hvad de mener, patienternes ønsker ville være, hvis de havde kapacitet. Det behandlende kliniske team vil introducere undersøgelsen til den konsulterede og en informationsfolder givet til dem. Den konsulterede ville derefter have mulighed for at underskrive en samtykkeerklæring, hvis de mente, at patienten ville acceptere at deltage. I overensstemmelse med MCA 2005 vil der blive indhentet løbende samtykke eller samtykke fra den enkelte eller den konsulterede ved hvert studiebesøg, før der udføres nogen forskningsaktivitet ved det pågældende besøg. Konsulterede kan til enhver tid oplyse, at de mener, at personens ønsker om deltagelse har ændret sig, og at de derfor bør trækkes ud af undersøgelsen. Agiterede patienter vil ikke modtage interventionen, hvis de ikke er i stand til at tolerere det.

Efterforskerne bruger tVNS-indstillinger, der er meget brugt i andre neurologiske tilstande (epilepsi, migræne)14. Disse omfatter:

• Pulsbredde - 25ms
• Frekvens - enhedsstandard (20 eller 25 Hz)
• Intensitet - under smertegrænsen.
• Frekvens - 45 minutter to gange dagligt. På baggrund af lighed med andre undersøgelser, praktiske forhold på afdelingen og klinisk scenarie

Efterforskerne har valgt en varighed på 5 dage baseret på det sædvanlige kliniske forløb for indlæggelsesbehandling på Royal Hallamshire Hospital, og har valgt at levere behandlingen to gange dagligt for at optimere dosis. Dette er et pilotstudie med gennemførlighedsresultater, og som sådan vil efterforskerne undersøge gennemførligheden af ​​dette behandlingsregime.

Parasym-enheden vil blive anvendt på venstre tragus (figur 1), da dette er det mest almindelige sted for tVNS-levering i neurologiske undersøgelser og er forbundet med få afferenter til hjertet.

Interventionen er rettet mod at supplere rutinemæssig klinisk pleje, og som sådan kan doserne af tVNS afbrydes til plejeaktiviteter (terapisessioner, undersøgelser, vurderinger osv.) og genoptages efterfølgende. Den samlede minutvarighed vil sigte mod at forblive 45 minutter to gange dagligt.

Den aktive intervention vil blive sammenlignet med sham tVNS, hvor vagusnervestimulatoren vil blive fastgjort til øreflippen i stedet for tragus, i overensstemmelse med beviser for, at dette ikke forårsager vagusnervestimulering og er på linje med sham-metoder brugt i andre undersøgelser. Efterforskerne forventer ikke, at patienterne vil have interventionen længe nok til at blive fortrolige med de almindelige fornemmelser forbundet med ægte tVNS-intervention. Ved afslutningen af ​​interventionsperioden vil deltagerne blive spurgt, om de troede, de havde modtaget sandt af sham tVNS for at forstå den blændende evne af sham.

Efterforskerne vil bruge FNIRS Lumo-økosystemet (Gower labs) til at vurdere cerebral blodgennemstrømning i frontallapperne. Efterforskerne vil færdiggøre en protokol, hvor 6 optoder placeres bilateralt over de frontale og præfrontale cortex. Efterforskerne vil færdiggøre og registrere hviletilstandssignaler for oxyhæmoglobin og deoxyhæmoglobin i 5 minutter, mens patienterne ligger i sengen med lukkede øjne (eller bærer et øjenplaster). Efter den 5-minutters hvilefase vil vagusnervestimulering eller falsk stimulation starte afhængigt af deltagernes randomisering, og signalindsamlingen vil fortsætte i 5 minutter. Efter dette tidspunkt vil stimulationen ophøre, og yderligere 5 minutters hvilesignalindsamling vil blive afsluttet. Dataene erhvervet under denne protokol vil gennemgå behandling (justering for baggrund og fysiologisk støj) og dataanalyse ved hjælp af anbefalet software (Homer 2/3). Dataanalyse vil søge at sammenligne signalopsamling mellem hvile- og stimulationstilstande og vil evaluere eventuelle varige effekter af stimulering efter afslutning. Investigatorerne vil udføre dette på den første og sidste dag af interventionen, henholdsvis før og efter stimulation.

Efterforskerne vil bruge Refleks pupillometri til at måle pupillogrammer som reaktion på en lysstimulus under en interventionssession for alle deltagere. Dette vil blive gjort på et andet tidspunkt end Lumo FNIRS-vurderingen. Registrering af pupillernes respons vil følge følgende protokol; 3 baseline-målinger, der tages med 1 minuts mellemrum før stimulering, repræsenterer baseline-pupillogrammer (som gennemsnittet beregnes). Herefter vil stimulation (aktiv eller sham) starte, og 3 gange vil pupillogrammer blive målt med 1 minuts intervaller efter påbegyndelse. Efter endt behandlingssession vil der blive målt 3 yderligere pupillogrammer adskilt med 1 minuts intervaller - det vil udgøre restitutionsfasen.

Tilmeldte deltagere vil blive udstedt med et undersøgelsesnummer og randomiseret 2:1 (SealedEnvelope Ltd) stratificeret efter alder (<65 og ≥ 65 år). De vil derefter modtage enten aktiv tVNS-stimulering (tragus) eller sham (øreflip), to gange dagligt i 45 minutter pr. session i 5 dage. Efterforskerne forventer ikke udskrivelser fra hospitalet tidligere end 5 dage, da dette ikke er rutinemæssig praksis på den neurokirurgiske afdeling.

Primære resultatmål for tolerabilitet og gennemførlighed vil blive indsamlet dagligt af forskere, der leverer interventionen, og sekundære resultatmål vil blive indsamlet ved slutningen af ​​interventionen eller ved hospitalsudskrivning som beskrevet i figur 2.

Efter udskrivelse fra hospitalet vil deltagerne vende tilbage til opfølgende klinikvurdering efter 4 uger, hvor spørgeskemamålinger af funktionel restitution og rapportering af bivirkninger vil blive foretaget. Herefter vil deltagernes involvering i undersøgelsen være fuldstændig.

Analyserne vil blive foretaget på statistisk software (PRISM) og vil sammenligne de to grupper. Hyppigheder af komplikationer og udfald vil blive rapporteret beskrivende. Dataintegriteten vil blive kontrolleret af to forskere og indtastet samtidig. Hver forsker vil blive trænet i resultatmål før studiestart.