Étude de la tolérance et de la faisabilité de la stimulation transcutanée du nerf vague après une hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale (tVNS in aSAH)

Les objectifs de l'étude seront de mener un ECR pilote pour déterminer si le tVNS est un traitement tolérable et réalisable pour l'aSAH aiguë. Pour comprendre cela, les enquêteurs recruteront des participants qui ont récemment subi des procédures de sécurisation aiguës, suivent une SAH aiguë (enroulement ou coupure d'anévrisme) dans le cadre d'un programme d'intervention de 5 jours (tVNS actif vs simulacre) et collectez des données sur les résultats (primaires et secondaires selon la section des résultats ). Les enquêteurs évalueront si les critères de succès prédéfinis sont atteints pour la tolérabilité et la faisabilité et exploreront les signaux d'effet sur les mesures des résultats cliniques et les mesures mécanistes. La stimulation non invasive du nerf vagal n'a pas été étudiée dans la période aiguë suivant une HSA en dehors du but de réduire les maux de tête. Cela devrait offrir des informations cruciales quant à savoir si cette intervention a le potentiel de faire avancer une étude clinique de phase 2/3 plus large.

Il s'agit d'un essai pilote randomisé contrôlé à centre unique. 30 participants ayant subi une hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale et dont l'anévrisme a été sécurisé (enroulé ou clipsé avec succès).

L'intervention aura lieu pendant 45 minutes deux fois par jour pendant 5 jours après sécurisation de l'anévrisme. Le groupe placebo recevra la même intervention, mais l'appareil sera en mode « simulacre » (c'est-à-dire attaché au lobe de l'oreille).

On ne sait pas si le tVNS est tolérable et réalisable dans l'aSAH, mais les paramètres standard de l'appareil seront utilisés conformément à la majorité des autres études. De même, la durée thérapeutique optimale n'est pas connue : 45 minutes deux fois par jour est une utilisation similaire à celle d'autres études. Un cours de 5 jours a été choisi car il couvre la période à risque le plus élevé de DCI et est réalisable par l'équipe de recherche.

Il s'agit d'une étude pilote monocentrique, en simple aveugle, randomisée et contrôlée par placebo.

Cela a été choisi car il démontrera la faisabilité et la tolérabilité, tout en fournissant des données précoces pour indiquer si le tVNS peut apporter un bénéfice dans ce contexte, soutenant le développement d'un ECR plus large pour déterminer s'il s'agit d'un bénéfice statistiquement significatif.

Les patients peuvent être capables de faire la différence entre un dispositif activé et un dispositif factice (où le dispositif est appliqué sur le lobe de l'oreille au lieu du tragus). Cependant, ils ne connaîtront pas les deux contextes et les enquêteurs ne feront pas de distinction claire sur ce qu'ils devraient ressentir exactement.

Un échantillon d’au moins 30 personnes a été choisi en fonction du nombre de participants requis aux fins d’une évaluation de faisabilité.9 Il s'agit également d'un nombre pratiquement réalisable de participants à recruter en fonction du nombre annuel d'admissions de patients au RHH (Royal Hallamshire Hospital, Sheffield) et du calendrier de la période de recrutement.

Les participants potentiels atteints d'aSAH seront identifiés lors de leur admission en neurochirurgie au RHH et approchés au sujet de l'étude par l'équipe traitante clinique sur la base d'un échantillonnage de convenance. S'ils sont intéressés par l'étude, ils recevront à nouveau une fiche d'information et la possibilité de discuter de l'étude avec un membre de l'équipe de recherche. S'ils souhaitent participer à l'étude, un consentement éclairé écrit sera obtenu, après qu'un outil d'aide au consentement au dépistage ait été utilisé pour garantir que le patient avait une compréhension adéquate.

La capacité de consentir à l'étude serait déterminée par l'équipe clinique traitante et confirmée par l'équipe de recherche selon les principes de la loi sur la capacité mentale (MCA, 2005). Lorsque le patient n'a pas la capacité de consentir (y compris les patients sous sédation/intubation), un consultant personnel ou désigné peut fournir des conseils sur ce que seraient, selon lui, les souhaits du patient s'il en avait la capacité. L'équipe clinique traitante présenterait l'étude au consultant et une brochure d'information lui serait remise. La personne consultée aurait alors la possibilité de signer un formulaire de consentement s'elle pensait que le patient accepterait de participer. Conformément au MCA 2005, le consentement ou l'assentiment continu serait demandé à l'individu ou à la personne consultée à chaque visite d'étude, avant que toute activité de recherche lors de cette visite ne soit entreprise. Les personnes consultées peuvent indiquer à tout moment qu'elles pensent que les souhaits de la personne concernant sa participation ont changé et qu'elles doivent donc se retirer de l'étude. Les patients agités ne recevront pas l'intervention s'ils ne peuvent pas la tolérer.

Les enquêteurs utilisent les paramètres tVNS qui sont largement utilisés dans d'autres affections neurologiques (épilepsie, migraine)14. Ceux-ci inclus:

• Largeur d'impulsion - 25 ms
• Fréquence - appareil par défaut (20 ou 25 Hz)
• Intensité - en dessous du seuil de douleur.
• Fréquence - 45 minutes deux fois par jour. Sur la base de la similitude avec d'autres études, des aspects pratiques du service et du scénario clinique

Les enquêteurs ont choisi une durée de 5 jours en fonction du parcours clinique habituel de prise en charge des patients hospitalisés au Royal Hallamshire Hospital, et ont choisi d'administrer le traitement deux fois par jour pour optimiser la dose. Il s'agit d'une étude pilote avec des résultats de faisabilité et, à ce titre, les enquêteurs exploreront la faisabilité de ce schéma thérapeutique.

Le dispositif Parasym sera appliqué au tragus gauche (figure 1) car il s'agit du site le plus courant d'administration du tVNS dans les études neurologiques et est associé à peu d'afférences au cœur.

L'intervention vise à compléter les soins cliniques de routine et, à ce titre, les doses de tVNS peuvent être interrompues pour des activités de soins (séances de thérapie, examens, évaluations, etc.) et reprendre par la suite. La durée globale des minutes visera à rester 45 minutes deux fois par jour.

L'intervention active sera comparée au tVNS fictif où le stimulateur du nerf vagal sera attaché au lobe de l'oreille au lieu du tragus, conformément aux preuves que cela ne provoque pas de stimulation du nerf vague et est conforme aux méthodes fictives utilisées dans d'autres études. Les enquêteurs ne prévoient pas que les patients bénéficieront de l'intervention suffisamment longtemps pour se familiariser avec les sensations courantes associées à une véritable intervention tVNS. À la fin de la période d'intervention, il sera demandé aux participants s'ils pensaient avoir reçu le vrai TVNS fictif pour comprendre la capacité aveuglante du simulacre.

Les enquêteurs utiliseront l'écosystème FNIRS Lumo (laboratoires Gower) pour évaluer le flux sanguin cérébral dans les lobes frontaux. Les enquêteurs compléteront un protocole dans lequel 6 optodes sont placées bilatéralement sur les cortex frontal et préfrontal. Les enquêteurs complèteront et enregistreront les signaux d'état de repos de l'oxyhémoglobine et de la désoxyhémoglobine pendant 5 minutes pendant que les patients sont couchés les yeux fermés (ou portant un cache-œil). Après la phase de repos de 5 minutes, la stimulation du nerf vagal ou la stimulation fictive commencera en fonction de la randomisation des participants et l'acquisition du signal se poursuivra pendant 5 minutes. Passé ce délai, la stimulation cessera et 5 minutes supplémentaires d'acquisition du signal de repos seront complétées. Les données acquises au cours de ce protocole feront l'objet d'un traitement (ajustement au bruit de fond et physiologique) et d'une analyse des données à l'aide du logiciel recommandé (Homer 2/3). L'analyse des données cherchera à comparer l'acquisition du signal entre les états de repos et de stimulation et évaluera tout effet durable de la stimulation après la fin. Les enquêteurs effectueront cela le premier et le dernier jour de l'intervention, respectivement avant et après la stimulation.

Les enquêteurs utiliseront la pupillométrie réflexe pour mesurer les pupillogrammes en réponse à un stimulus lumineux lors d'une séance d'intervention pour tous les participants. Cela se fera à un moment différent de l'évaluation Lumo FNIRS. L'enregistrement de la réponse pupillaire suivra le protocole suivant ; 3 mesures de base prises à 1 minute d'intervalle avant la stimulation représenteront les pupillogrammes de base (qui seront moyennés). Suite à cela, la stimulation (active ou fictive) commencera et 3 fois les pupillogrammes seront mesurés à 1 minute d'intervalle après le début. Une fois la séance de traitement terminée, 3 pupillogrammes supplémentaires séparés par des intervalles d'une minute seront mesurés - ce qui constituera la phase de récupération.

Les participants inscrits recevront un numéro d'étude et randomisés 2:1 (SealedEnvelope Ltd) stratifiés selon l'âge (<65 et ≥ 65 ans). Ils recevront ensuite soit une stimulation active tVNS (tragus), soit une simulation (lobe de l'oreille), deux fois par jour pendant 45 minutes par séance pendant 5 jours. Les enquêteurs ne prévoient pas de sorties de l'hôpital avant 5 jours car ce n'est pas une pratique courante dans l'unité de neurochirurgie.

Les mesures des résultats primaires de tolérance et de faisabilité seront collectées quotidiennement par les chercheurs effectuant l'intervention, et les mesures des résultats secondaires seront collectées à la fin de l'intervention ou à la sortie de l'hôpital, comme détaillé dans la figure 2.

Après la sortie de l'hôpital, les participants reviendront pour une évaluation clinique de suivi à 4 semaines où des mesures par questionnaire de récupération fonctionnelle et de déclaration des événements indésirables seront entreprises. Après cela, l'implication des participants dans l'étude sera terminée.

Les analyses seront entreprises sur un logiciel statistique (PRISM) et compareront les deux groupes. Les taux de complications et les résultats seront rapportés de manière descriptive. L'intégrité des données sera vérifiée par deux chercheurs et saisie simultanément. Chaque chercheur sera formé aux mesures des résultats avant le début de l'étude.