Undersøkelse av tolerabilitet og gjennomførbarhet av transkutan vagusnervestimulering etter aneurysmal subaraknoidal blødning (tVNS in aSAH)

Målet med studien vil være å gjennomføre en pilot-RCT for å undersøke om tVNS er en tolerabel og gjennomførbar behandling for akutt aSAH. For å forstå dette vil etterforskerne rekruttere deltakere som nylig har gjennomgått akutte sikringsprosedyrer, følge akutt aSAH (coiling eller klipping av aneurisme) til et 5-dagers program med intervensjon (aktiv tVNS vs sham) og samle inn resultatdata (primær og sekundær i henhold til utfallsseksjonen) ). Etterforskerne vil evaluere om forhåndsdefinerte suksesskriterier oppnås for tolerabilitet og gjennomførbarhet og utforske signaler om effekt på kliniske utfallsmål og mekanistiske mål. Ikke-invasiv vagusnervestimulering er ikke studert i den akutte perioden etter aSAH utenfor oppgaven med å redusere hodepine. Dette bør gi kritisk innsikt i hvorvidt denne intervensjonen har potensial til å ta videre til en større fase 2/3 klinisk studie.

Dette er et enkelt senter, pilot, randomisert kontrollert studie. 30 deltakere som har fått en aneurysmal subaraknoidal blødning og fått aneurismet sikret (kveilet eller klippet vellykket).

Intervensjonen vil foregå i 45 minutter to ganger daglig i 5 dager etter sikring av aneurismet. Placebogruppen vil motta den samme intervensjonen, men enheten vil være i «sham»-modus (dvs. festet til øreflippen).

Det er ikke kjent om tVNS er tolerabelt og mulig i aSAH, men standard enhetsinnstillinger vil bli brukt i samsvar med et flertall av andre studier. På samme måte er den optimale terapeutiske varigheten ikke kjent - 45 minutter to ganger om dagen er en lignende bruk som andre studier. Et 5-dagers kurs er valgt fordi det dekker den høyeste risikoperioden for DCI og er mulig for forskerteamet å levere.

Dette er en enkeltsenterpilot, enkeltblind, randomisert, placebokontrollert studie.

Dette er valgt fordi det vil demonstrere gjennomførbarhet og tolerabilitet, samtidig som det gir tidlige data for å indikere om tVNS kan gi fordeler i denne innstillingen, og støtter utviklingen av en større RCT for å fastslå om det er en statistisk signifikant fordel.

Pasienter kan være i stand til å fortelle forskjellen mellom en aktivert enhet og sham (hvor enheten er påført øreflippen i stedet for tragus). De vil imidlertid ikke oppleve begge settingene, og etterforskerne vil ikke gjøre noe klart skille på nøyaktig hva de skal føle.

En prøvestørrelse på minst 30 er valgt basert på antall deltakere som kreves for en mulighetsvurdering.9 Det er også et praktisk gjennomførbart antall deltakere å rekruttere basert på årlige innleggelsestall av pasienter til RHH (Royal Hallamshire Hospital, Sheffield) og tidsrammen for rekrutteringsperioden.

Potensielle deltakere med aSAH vil bli identifisert ved innleggelse til nevrokirurgi ved RHH og kontaktet om studien av det kliniske behandlerteamet på grunnlag av praktisk prøvetaking. Hvis de er interessert i studien, vil de få et informasjonsark igjen og mulighet til å diskutere studien med et medlem av forskerteamet. Hvis de er villige til å delta i studien vil skriftlig informert samtykke innhentes, etter at et screening-samtykkestøtteverktøy brukes for å sikre at pasienten hadde tilstrekkelig forståelse.

Evnen til å samtykke til studien vil bli bestemt av det behandlende kliniske teamet og bekreftet av forskerteamet i henhold til prinsippene for mental kapasitetsloven (MCA, 2005). Der pasienten mangler kapasitet til å samtykke (inkludert sederte/intuberte pasienter), kan en personlig eller nominert konsultasjonskonsulent gi råd om hva de mener pasientenes ønsker ville vært dersom de hadde kapasitet. Det behandlende kliniske teamet ville introdusere studien til den konsulterte og et informasjonshefte gitt til dem. Konsultanten ville da ha muligheten til å signere et samtykkeskjema hvis de trodde at pasienten ville godta å delta. I samsvar med MCA 2005, vil det bli innhentet løpende samtykke eller samtykke fra den enkelte eller konsulterte ved hvert studiebesøk, før noen forskningsaktivitet ved det besøket utføres. Konsulterte kan når som helst gi beskjed om at de mener personens ønsker om deltakelse har endret seg, og de bør derfor trekkes fra studien. Opprørte pasienter vil ikke motta intervensjonen hvis de ikke er i stand til å tolerere det.

Etterforskerne bruker tVNS-innstillinger som er mye brukt i andre nevrologiske tilstander (epilepsi, migrene)14. Disse inkluderer:

• Pulsbredde - 25ms
• Frekvens – enhetsstandard (20 eller 25 Hz)
• Intensitet - under smerteterskel.
• Frekvens - 45 minutter to ganger daglig. På grunnlag av likhet med andre studier, praktiske forhold på avdeling og klinisk scenario

Etterforskerne har valgt en varighet på 5 dager basert på den vanlige kliniske veien for døgnbehandling ved Royal Hallamshire Hospital, og har valgt å gi behandlingen to ganger daglig for å optimalisere dosen. Dette er en pilotstudie med gjennomførbarhetsresultater, og som sådan vil etterforskerne undersøke gjennomførbarheten av dette behandlingsregimet.

Parasym-enheten vil bli brukt på venstre tragus (figur 1) da dette er det vanligste stedet for tVNS-levering i nevrologiske studier og er assosiert med få afferenter til hjertet.

Intervensjonen er rettet mot å supplere rutinemessig klinisk behandling, og som sådan kan dosene av tVNS avbrytes for omsorgsaktiviteter (terapisesjoner, undersøkelser, vurderinger osv.) og gjenopptas etterpå. Den totale minuttvarigheten vil være 45 minutter to ganger daglig.

Den aktive intervensjonen vil bli sammenlignet med sham tVNS der vagusnervestimulatoren vil festes til øreflippen i stedet for tragus, i tråd med bevis på at dette ikke forårsaker vagusnervestimulering og er i tråd med sham-metoder brukt i andre studier. Etterforskerne forventer ikke at pasienter vil ha intervensjonen lenge nok til å bli kjent med de vanlige følelsene forbundet med ekte tVNS-intervensjon. På slutten av intervensjonsperioden vil deltakerne bli spurt om de trodde de hadde mottatt sann av sham tVNS for å forstå den blendende evnen til sham.

Etterforskerne vil bruke FNIRS Lumo-økosystemet (Gower labs) for å vurdere cerebral blodstrøm i frontallappene. Etterforskerne skal fullføre en protokoll der 6 optoder plasseres bilateralt over frontale og prefrontale cortex. Etterforskerne vil fullføre og registrere hviletilstandssignaler for oksyhemoglobin og deoksyhemoglobin i 5 minutter mens pasientene legges i sengen med lukkede øyne (eller har på seg en øyelapp). Etter den 5-minutters hvilefasen vil vagusnervestimulering eller falsk stimulering starte avhengig av deltakernes randomisering, og signalinnsamlingen vil fortsette i 5 minutter. Etter dette tidspunktet vil stimuleringen opphøre og ytterligere 5 minutter med hvilesignalinnhenting vil bli fullført. Dataene innhentet under denne protokollen vil gjennomgå behandling (justering for bakgrunn og fysiologisk støy) og dataanalyse ved bruk av anbefalt programvare (Homer 2/3). Dataanalyse vil se på å sammenligne signalinnsamling mellom hvile- og stimuleringstilstander og vil evaluere eventuelle varige effekter av stimulering etter avslutning. Utrederne vil utføre dette på første og siste dag av intervensjonen, henholdsvis før og etter stimulering.

Etterforskerne vil bruke Refleks pupillometri for å måle pupillogrammer som respons på en lysstimulus under en intervensjonsøkt for alle deltakerne. Dette vil bli gjort på et annet tidspunkt enn Lumo FNIRS-vurderingen. Registrering av pupilleresponsen vil følge følgende protokoll; 3 baseline-mål tatt med 1 minutts mellomrom før stimulering vil representere baseline-pupillogrammer (som vil være gjennomsnittlig). Etter dette vil stimulering (aktiv eller falsk) starte og 3 ganger pupillogrammer vil bli målt med 1 minutts intervaller etter oppstart. Etter fullført behandling vil det måles ytterligere 3 pupillogram atskilt med 1 minutts intervaller - som vil utgjøre restitusjonsfasen.

Påmeldte deltakere vil bli utstedt med et studienummer og randomisert 2:1 (SealedEnvelope Ltd) stratifisert etter alder (<65 og ≥ 65 år). De vil da motta enten aktiv tVNS-stimulering (tragus) eller sham (øreflipp), to ganger daglig i 45 minutter per økt i 5 dager. Utrederne forventer ikke utskrivninger fra sykehus tidligere enn 5 dager da dette ikke er rutinepraksis ved nevrokirurgisk enhet.

Primære utfallsmål for tolerabilitet og gjennomførbarhet vil bli samlet inn daglig av forskere som leverer intervensjonen, og sekundære utfallsmål vil bli samlet inn ved slutten av intervensjonen eller ved utskrivning fra sykehus som beskrevet i figur 2.

Etter utskrivning fra sykehus vil deltakerne returnere for oppfølging av klinikken etter 4 uker hvor spørreskjemamålinger av funksjonell utvinning og rapportering av bivirkninger vil bli utført. Etter dette vil deltakernes involvering i studien være fullstendig.

Analysene vil bli utført på statistisk programvare (PRISM) og vil sammenligne de to gruppene. Hyppigheten av komplikasjoner og utfall vil bli rapportert beskrivende. Dataintegriteten vil bli sjekket av to forskere og lagt inn samtidig. Hver forsker vil få opplæring i resultatmål før studiestart.