Onderzoek naar de verdraagbaarheid en haalbaarheid van transcutane stimulatie van de nervus vagus na een aneurysmale subarachnoïdale bloeding (tVNS in aSAH)

Het doel van de studie zal zijn om een ​​pilot-RCT uit te voeren om te onderzoeken of tVNS een aanvaardbare en haalbare behandeling is voor acute aSAH. Om dit te begrijpen zullen de onderzoekers deelnemers rekruteren die onlangs acute beveiligingsprocedures hebben ondergaan, acute aSAH (oprollen of knippen van aneurysma) volgen voor een 5-daags interventieprogramma (actieve tvS versus sham) en uitkomstgegevens verzamelen (primair en secundair volgens de sectie Uitkomsten). ). De onderzoekers zullen evalueren of vooraf gedefinieerde succescriteria voor verdraagbaarheid en haalbaarheid worden bereikt en signalen van effect op klinische uitkomstmaten en mechanistische maatregelen onderzoeken. Niet-invasieve stimulatie van de nervus vagus is niet onderzocht in de acute periode na een SAH, buiten het kader van het verminderen van hoofdpijn. Dit zou kritische inzichten moeten bieden over de vraag of deze interventie potentieel heeft om door te gaan naar een grotere fase 2/3 klinische studie.

Dit is een gerandomiseerde, gecontroleerde pilotstudie in één centrum. 30 deelnemers die een aneurysma-subarachnoïdale bloeding hebben gehad en waarvan het aneurysma is vastgezet (met succes opgerold of geknipt).

De ingreep vindt tweemaal daags gedurende 45 minuten plaats gedurende 5 dagen na het vastzetten van het aneurysma. De placebogroep krijgt dezelfde interventie, maar het apparaat staat in de ‘schijnmodus’ (d.w.z. vastgemaakt aan de oorlel).

Het is niet bekend of tVNS aanvaardbaar en haalbaar is bij aSAH, maar standaard apparaatinstellingen zullen worden gebruikt in overeenstemming met de meeste andere onderzoeken. Evenzo is de optimale therapeutische duur niet bekend; tweemaal daags 45 minuten is een vergelijkbaar gebruik als in andere onderzoeken. Er is gekozen voor een vijfdaagse cursus omdat deze de hoogste risicoperiode voor DCI bestrijkt en haalbaar is voor het onderzoeksteam.

Dit is een single-center pilot, enkelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie.

Hiervoor is gekozen omdat het de haalbaarheid en verdraagbaarheid zal aantonen, terwijl het tegelijkertijd vroege gegevens oplevert om aan te geven of tVNS in deze setting voordeel kan bieden, ter ondersteuning van de ontwikkeling van een grotere RCT om vast te stellen of het een statistisch significant voordeel is.

Patiënten kunnen mogelijk het verschil zien tussen een geactiveerd apparaat en een schijnapparaat (waarbij het apparaat op de oorlel wordt aangebracht in plaats van op de tragus). Ze zullen echter niet beide situaties ervaren, en de onderzoekers zullen geen duidelijk onderscheid maken tussen wat ze precies zouden moeten voelen.

Er is gekozen voor een steekproefomvang van minimaal 30 op basis van het aantal deelnemers dat nodig is voor een haalbaarheidsbeoordeling.9 Het is ook een praktisch haalbaar aantal deelnemers om te rekruteren op basis van de jaarlijkse opnameaantallen van patiënten in het RHH (Royal Hallamshire Hospital, Sheffield) en het tijdsbestek van de rekruteringsperiode.

Potentiële deelnemers met aSAH zullen worden geïdentificeerd bij opname in de neurochirurgie bij RHH en over het onderzoek worden benaderd door het klinische behandelteam op basis van gemakssteekproeven. Indien zij geïnteresseerd zijn in het onderzoek, krijgen zij opnieuw een informatieblad en de mogelijkheid om het onderzoek met een lid van het onderzoeksteam te bespreken. Als zij bereid zijn deel te nemen aan het onderzoek, wordt schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen, nadat een screening-toestemmingsondersteuningsinstrument wordt gebruikt om ervoor te zorgen dat de patiënt voldoende begrip heeft gehad.

De capaciteit om in te stemmen met het onderzoek zou worden bepaald door het behandelende klinische team en bevestigd door het onderzoeksteam volgens de principes van de Mental Capacity Act (MCA, 2005). Als de patiënt niet in staat is om toestemming te geven (inclusief patiënten die gesedeerd/geïntubeerd zijn), kan een persoonlijke of aangewezen consultee advies geven over wat volgens hem de wensen van de patiënt zouden zijn als hij daartoe wel in staat zou zijn. Het behandelende klinische team zou het onderzoek aan de geconsulteerde voorstellen en hem een ​​informatiebrochure overhandigen. De consultee zou dan de mogelijkheid hebben om een ​​toestemmingsformulier te ondertekenen als hij/zij dacht dat de patiënt akkoord zou gaan met deelname. In overeenstemming met de MCA 2005 zou bij elk studiebezoek voortdurende toestemming of instemming van het individu of de geraadpleegde persoon worden gevraagd, voordat enige onderzoeksactiviteit tijdens dat bezoek wordt ondernomen. Consultees kunnen op elk moment laten weten dat zij van mening zijn dat de wensen van de persoon over deelname zijn veranderd en dat zij daarom uit het onderzoek moeten worden teruggetrokken. Geagiteerde patiënten zullen de interventie niet krijgen als ze deze niet kunnen verdragen.

De onderzoekers gebruiken tVNS-instellingen die veel worden gebruikt bij andere neurologische aandoeningen (epilepsie, migraine)14. Deze omvatten:

• Pulsbreedte - 25 ms
• Frequentie - standaard apparaat (20 of 25 Hz)
• Intensiteit - onder de pijngrens.
• Frequentie - 45 minuten tweemaal daags. Op basis van gelijkenis met andere onderzoeken, praktische aspecten op de afdeling en het klinische scenario

De onderzoekers hebben gekozen voor een duur van 5 dagen op basis van het gebruikelijke klinische traject van intramurale behandeling in het Royal Hallamshire Hospital, en hebben ervoor gekozen de behandeling tweemaal daags toe te dienen om de dosis te optimaliseren. Dit is een pilotstudie met haalbaarheidsresultaten en als zodanig zullen de onderzoekers de haalbaarheid van dit behandelingsregime onderzoeken.

Het Parasym-apparaat zal op de linkertragus worden aangebracht (figuur 1), omdat dit de meest voorkomende plaats is voor tVNS-toediening in neurologische onderzoeken en geassocieerd is met weinig afferenten naar het hart.

De interventie is gericht op het aanvullen van routinematige klinische zorg, en als zodanig kunnen de doses tVNS worden onderbroken voor zorgactiviteiten (therapiesessies, onderzoeken, beoordelingen enz.) en daarna worden hervat. De totale minuutduur zal tweemaal daags 45 minuten blijven.

De actieve interventie zal worden vergeleken met schijn-tVNS, waarbij de nervus vagus-stimulator aan de oorlel wordt bevestigd in plaats van aan de tragus, in overeenstemming met het bewijs dat dit geen stimulatie van de nervus vagus veroorzaakt en in lijn is met schijnmethoden die in andere onderzoeken zijn gebruikt. De onderzoekers verwachten niet dat patiënten de interventie lang genoeg zullen ondergaan om vertrouwd te raken met de algemene sensaties die gepaard gaan met echte tVNS-interventie. Aan het einde van de interventieperiode wordt aan de deelnemers gevraagd of ze dachten dat ze echte schijn-tvNS hadden ontvangen om het verblindende vermogen van de schijnvertoning te begrijpen.

De onderzoekers zullen het FNIRS Lumo-ecosysteem (Gower Labs) gebruiken om de cerebrale bloedstroom in de frontale kwabben te beoordelen. De onderzoekers zullen een protocol voltooien waarbij 6 optodes bilateraal over de frontale en prefrontale cortex worden geplaatst. De onderzoekers voltooien en registreren de rusttoestandsignalen van oxyhemoglobine en deoxyhemoglobine gedurende 5 minuten terwijl de patiënt in bed ligt met gesloten ogen (of een ooglapje draagt). Na de rustfase van 5 minuten zal de vagale zenuwstimulatie of schijnstimulatie starten, afhankelijk van de randomisatie van de deelnemers, en de signaalverwerving zal gedurende 5 minuten doorgaan. Na deze tijd stopt de stimulatie en wordt nog eens 5 minuten rustsignaalverwerving voltooid. De tijdens dit protocol verkregen gegevens zullen worden verwerkt (aanpassing voor achtergrond- en fysiologische ruis) en gegevensanalyse met behulp van aanbevolen software (Homer 2/3). Gegevensanalyse zal gericht zijn op het vergelijken van signaalverwerving tussen rust- en stimulatietoestanden en zal eventuele blijvende effecten van stimulatie na beëindiging evalueren. Dit doen de onderzoekers op de eerste en laatste dag van de interventie, respectievelijk vóór en na de stimulatie.

De onderzoekers zullen Reflex Pupillometry gebruiken om pupillogrammen te meten als reactie op een lichte stimulus tijdens een interventiesessie voor alle deelnemers. Dit zal op een ander tijdstip gebeuren dan de Lumo FNIRS-beoordeling. Het registreren van de pupilrespons zal het volgende protocol volgen; Drie basislijnmetingen die 1 minuut vóór de stimulatie worden genomen, vertegenwoordigen de basispupillogrammen (waarvan het gemiddelde wordt genomen). Hierna zal de stimulatie (actief of schijn) starten en zullen er 3 maal pupillogrammen worden gemeten met tussenpozen van 1 minuut na de initiatie. Na voltooiing van de behandelsessie worden nog 3 pupillogrammen gemeten, gescheiden door intervallen van 1 minuut - dit vormt de herstelfase.

Ingeschreven deelnemers krijgen een studienummer en worden gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 (SealedEnvelope Ltd), gestratificeerd op basis van leeftijd (<65 en ≥ 65 jaar). Ze krijgen dan ofwel actieve tVNS-stimulatie (tragus) ofwel schijnstimulatie (oorlel), tweemaal daags gedurende 45 minuten per sessie gedurende 5 dagen. De onderzoekers verwachten niet eerder dan vijf dagen ontslag uit het ziekenhuis, aangezien dit geen routinepraktijk is op de neurochirurgische afdeling.

Primaire uitkomstmaten van verdraagbaarheid en haalbaarheid zullen dagelijks worden verzameld door onderzoekers die de interventie uitvoeren, en secundaire uitkomstmaten zullen worden verzameld aan het einde van de interventie of bij ontslag uit het ziekenhuis, zoals weergegeven in figuur 2.

Na ontslag uit het ziekenhuis komen de deelnemers na 4 weken terug voor vervolgonderzoek in het ziekenhuis, waar vragenlijstmetingen over functioneel herstel en rapportage van bijwerkingen zullen worden uitgevoerd. Hierna is de deelname van de deelnemers aan het onderzoek voltooid.

De analyses zullen worden uitgevoerd met statistische software (PRISM) en zullen de twee groepen vergelijken. Het aantal complicaties en de uitkomsten zullen beschrijvend worden gerapporteerd. De gegevensintegriteit wordt gecontroleerd door twee onderzoekers en gelijktijdig ingevoerd. Elke onderzoeker wordt voorafgaand aan de start van het onderzoek getraind in resultaatmetingen.