Investigando a tolerabilidade e viabilidade da estimulação transcutânea do nervo vago após hemorragia subaracnóidea aneurismática (tVNS in aSAH)

Os objetivos do estudo serão conduzir um RCT piloto para investigar se tVNS é um tratamento tolerável e viável para aSAH aguda. Para entender isso, os investigadores recrutarão participantes que foram recentemente submetidos a procedimentos de segurança aguda, seguirão aSAH aguda (enrolamento ou clipagem de aneurisma) para um programa de intervenção de 5 dias (tVNS ativo vs sham) e coletarão dados de resultados (primários e secundários de acordo com a seção de resultados ). Os investigadores avaliarão se os critérios de sucesso predefinidos são alcançados para tolerabilidade e viabilidade e explorarão sinais de efeito nas medidas de resultados clínicos e medidas mecanicistas. A estimulação não invasiva do nervo vagal não foi estudada no período agudo após HSAa fora da missão de reduzir a dor de cabeça. Isto deve oferecer insights críticos sobre se esta intervenção tem potencial para avançar para um estudo clínico de fase 2/3 maior.

Este é um ensaio clínico randomizado, piloto e de centro único. 30 participantes que sofreram hemorragia subaracnóidea aneurismática e tiveram seu aneurisma protegido (enrolado ou cortado com sucesso).

A intervenção ocorrerá durante 45 minutos, duas vezes ao dia, durante 5 dias após a fixação do aneurisma. O grupo placebo receberá a mesma intervenção, mas o dispositivo estará no modo “sham” (ou seja, preso ao lóbulo da orelha).

Não se sabe se o tVNS é tolerável e viável na HSA, mas as configurações padrão do dispositivo serão usadas de acordo com a maioria dos outros estudos. Da mesma forma, a duração terapêutica ideal não é conhecida – 45 minutos duas vezes ao dia é um uso semelhante a outros estudos. Foi escolhido um curso de 5 dias porque cobre o período de maior risco para DCI e é viável para a equipa de investigação realizar.

Este é um estudo piloto de centro único, cego, randomizado e controlado por placebo.

Este foi escolhido porque demonstrará viabilidade e tolerabilidade, ao mesmo tempo que fornece dados iniciais para indicar se o tVNS pode proporcionar benefícios neste cenário, apoiando o desenvolvimento de um ECR maior para estabelecer se é um benefício estatisticamente significativo.

Os pacientes podem ser capazes de diferenciar um dispositivo ativado de um dispositivo simulado (onde o dispositivo é aplicado no lóbulo da orelha em vez de no trago). Contudo, eles não experimentarão ambos os ambientes e os investigadores não farão nenhuma distinção clara sobre o que exatamente deveriam sentir.

Um tamanho de amostra de pelo menos 30 foi escolhido com base no número de participantes necessários para fins de uma avaliação de viabilidade.9 É também um número praticamente viável de participantes recrutar com base no número anual de admissão de pacientes no RHH (Royal Hallamshire Hospital, Sheffield) e no prazo do período de recrutamento.

Os participantes potenciais com aSAH serão identificados na admissão à neurocirurgia no RHH e abordados sobre o estudo pela equipe de tratamento clínico com base em amostragem de conveniência. Se estiverem interessados ​​no estudo, receberão novamente uma ficha informativa e a oportunidade de discutir o estudo com um membro da equipe de pesquisa. Se eles estiverem dispostos a participar do estudo, o consentimento informado por escrito será obtido, após uma ferramenta de apoio ao consentimento de triagem ser usada para garantir que o paciente tenha compreensão adequada.

A capacidade de consentir com o estudo seria determinada pela equipe clínica responsável pelo tratamento e confirmada pela equipe de pesquisa de acordo com os princípios da lei de capacidade mental (MCA, 2005). Quando o paciente não tiver capacidade para consentir (incluindo pacientes sedados/intubados), um consultado pessoal ou nomeado pode fornecer conselhos sobre quais seriam os desejos dos pacientes se eles tivessem capacidade. A equipe clínica responsável pelo tratamento apresentaria o estudo ao consultado e um folheto informativo seria entregue a ele. O consultado teria então a opção de assinar um termo de consentimento se acreditasse que o paciente concordaria em participar. De acordo com o MCA 2005, o consentimento ou consentimento contínuo seria solicitado ao indivíduo ou consultado em cada visita de estudo, antes de qualquer atividade de pesquisa nessa visita ser realizada. Os consultados podem avisar a qualquer momento que acreditam que os desejos da pessoa em relação à participação mudaram e que devem, portanto, ser retirados do estudo. Pacientes agitados não receberão a intervenção se não conseguirem tolerá-la.

Os investigadores estão usando configurações tVNS que são amplamente utilizadas em outras condições neurológicas (epilepsia, enxaqueca)14. Esses incluem:

• Largura de pulso - 25ms
• Frequência - padrão do dispositivo (20 ou 25 Hz)
• Intensidade - abaixo do limiar de dor.
• Frequência – 45 minutos duas vezes ao dia. Com base na semelhança com outros estudos, aspectos práticos na enfermaria e no cenário clínico

Os investigadores escolheram uma duração de 5 dias com base na via clínica usual de tratamento de pacientes internados no Royal Hallamshire Hospital, e optaram por administrar o tratamento duas vezes ao dia para otimizar a dose. Este é um estudo piloto com resultados de viabilidade e, como tal, os investigadores explorarão a viabilidade deste regime de tratamento.

O dispositivo Parasym será aplicado no tragus esquerdo (figura 1), pois este é o local mais comum para entrega de tVNS em estudos neurológicos e está associado a poucos aferentes ao coração.

A intervenção visa complementar o atendimento clínico de rotina e, como tal, as doses de tVNS podem ser interrompidas para atividades assistenciais (sessões de terapia, exames, avaliações etc) e retomadas posteriormente. A duração total dos minutos terá como objetivo permanecer 45 minutos, duas vezes ao dia.

A intervenção ativa será comparada ao tVNS simulado, onde o estimulador do nervo vago será conectado ao lóbulo da orelha em vez do tragus, de acordo com as evidências de que isso não causa estimulação do nervo vago e está de acordo com métodos simulados usados ​​em outros estudos. Os investigadores não prevêem que os pacientes terão a intervenção por tempo suficiente para se familiarizarem com as sensações comuns associadas à verdadeira intervenção tVNS. No final do período de intervenção, os participantes serão questionados se eles achavam que haviam recebido tVNS verdadeiros de simulação para compreender a capacidade de cegamento da simulação.

Os investigadores usarão o ecossistema FNIRS Lumo (laboratórios Gower) para avaliar o fluxo sanguíneo cerebral nos lobos frontais. Os investigadores irão completar um protocolo onde 6 optodos são colocados bilateralmente sobre os córtices frontal e pré-frontal. Os investigadores irão completar e registrar os sinais do estado de repouso de oxihemoglobina e desoxihemoglobina por 5 minutos enquanto os pacientes são deitados na cama com os olhos fechados (ou usando um tapa-olho). Após a fase de descanso de 5 minutos, a estimulação do nervo vagal ou estimulação simulada começará dependendo da randomização dos participantes e a aquisição do sinal continuará por 5 minutos. Após este tempo, a estimulação cessará e serão completados mais 5 minutos de aquisição do sinal de repouso. Os dados adquiridos durante este protocolo serão submetidos a processamento (ajuste para ruído de fundo e fisiológico) e análise de dados utilizando software recomendado (Homer 2/3). A análise de dados procurará comparar a aquisição de sinal entre os estados de repouso e estimulação e avaliará quaisquer efeitos duradouros da estimulação após o término. Os investigadores farão isso no primeiro e no último dia da intervenção, antes e depois da estimulação, respectivamente.

Os investigadores usarão a pupilometria reflexa para medir pupilogramas em resposta a um estímulo luminoso durante uma sessão de intervenção para todos os participantes. Isso será feito em um momento diferente da avaliação do Lumo FNIRS. A gravação da resposta pupilar seguirá o seguinte protocolo; 3 medidas de linha de base tomadas com 1 minuto de intervalo antes da estimulação representarão pupilogramas de linha de base (que serão calculados em média). Depois disso, a estimulação (ativa ou simulada) será iniciada e 3 vezes os pupilogramas serão medidos em intervalos de 1 minuto após o início. Após a conclusão da sessão de tratamento, serão medidos mais 3 pupilogramas separados por intervalos de 1 minuto - que constituirão a fase de recuperação.

Os participantes inscritos receberão um número de estudo e serão randomizados 2:1 (SealedEnvelope Ltd) estratificados de acordo com a idade (<65 e ≥ 65 anos). Eles receberão estimulação tVNS ativa (tragus) ou simulação (lóbulo da orelha), duas vezes ao dia durante 45 minutos por sessão durante 5 dias. Os investigadores não prevêem altas hospitalares antes de 5 dias, pois esta não é uma prática rotineira na unidade neurocirúrgica.

As medidas de resultados primários de tolerabilidade e viabilidade serão coletadas diariamente pelos pesquisadores que realizam a intervenção, e as medidas de resultados secundários serão coletadas no final da intervenção ou na alta hospitalar, conforme detalhado na figura 2.

Após a alta do hospital, os participantes retornarão para avaliação clínica de acompanhamento em 4 semanas, onde serão realizadas medidas de questionário de recuperação funcional e relatos de eventos adversos. Depois disso, o envolvimento dos participantes no estudo estará completo.

As análises serão realizadas em software estatístico (PRISM) e compararão os dois grupos. As taxas de complicações e resultados serão relatadas descritivamente. A integridade dos dados será verificada por dois pesquisadores e inserida simultaneamente. Cada pesquisador será treinado em medidas de resultados antes do início do estudo.