Untersuchung der Verträglichkeit und Durchführbarkeit einer transkutanen Vagusnervstimulation nach einer aneurysmatischen Subarachnoidalblutung (tVNS in aSAH)

Ziel der Studie ist die Durchführung einer Pilot-RCT zur Untersuchung, ob tVNS eine verträgliche und praktikable Behandlung für akute aSAH ist. Um dies zu verstehen, werden die Ermittler Teilnehmer rekrutieren, die sich kürzlich einer akuten Sicherung unterzogen haben Verfahren folgen akutem aSAH (Coiling oder Clipping des Aneurysmas) zu einem 5-tägigen Interventionsprogramm (aktives tVNS vs. Schein) und sammeln Ergebnisdaten (primär und sekundär gemäß Abschnitt „Ergebnisse“) ). Die Forscher bewerten, ob vordefinierte Erfolgskriterien für Verträglichkeit und Durchführbarkeit erreicht werden, und untersuchen Wirkungssignale auf klinische Ergebnismaße und mechanistische Maße. Die nicht-invasive Stimulation des Vagusnervs wurde in der akuten Phase nach aSAH außerhalb des Aufgabenbereichs der Reduzierung von Kopfschmerzen nicht untersucht. Dies sollte entscheidende Erkenntnisse darüber liefern, ob diese Intervention das Potenzial hat, in eine größere klinische Phase-2/3-Studie überführt zu werden.

Dies ist eine randomisierte, kontrollierte Pilotstudie mit einem einzigen Zentrum. 30 Teilnehmer, die eine aneurysmatische Subarachnoidalblutung erlitten haben und deren Aneurysma erfolgreich gesichert (aufgerollt oder abgeschnitten) wurde.

Der Eingriff findet nach der Sicherung des Aneurysmas 5 Tage lang zweimal täglich für 45 Minuten statt. Die Placebo-Gruppe erhält die gleiche Intervention, aber das Gerät befindet sich im „Schein“-Modus (d. h. am Ohrläppchen befestigt).

Es ist nicht bekannt, ob tVNS bei aSAH tolerierbar und durchführbar ist, aber in Übereinstimmung mit den meisten anderen Studien werden Standardgeräteeinstellungen verwendet. Ebenso ist die optimale Therapiedauer nicht bekannt – 45 Minuten zweimal täglich ist eine ähnliche Anwendung wie in anderen Studien. Es wurde ein 5-tägiger Kurs gewählt, da er den Zeitraum mit dem höchsten DCI-Risiko abdeckt und für das Forschungsteam durchführbar ist.

Hierbei handelt es sich um eine Single-Center-Pilotstudie, einfach blind, randomisiert, placebokontrolliert.

Dies wurde gewählt, da es die Durchführbarkeit und Verträglichkeit demonstriert und gleichzeitig frühe Daten liefert, die darauf hinweisen, ob tVNS in dieser Situation einen Nutzen bringen könnte, was die Entwicklung eines größeren RCT unterstützt, um festzustellen, ob es sich um einen statistisch signifikanten Nutzen handelt.

Patienten können möglicherweise den Unterschied zwischen einem aktivierten Gerät und einem Scheingerät (bei dem das Gerät am Ohrläppchen statt am Tragus angebracht wird) erkennen. Allerdings werden sie nicht beide Settings erleben und die Ermittler werden nicht klar unterscheiden, was genau sie fühlen sollen.

Basierend auf der Zahl der Teilnehmer, die für die Zwecke einer Machbarkeitsbewertung erforderlich sind, wurde eine Stichprobengröße von mindestens 30 ausgewählt.9 Basierend auf der jährlichen Aufnahmezahl der Patienten im RHH (Royal Hallamshire Hospital, Sheffield) und dem Zeitrahmen des Rekrutierungszeitraums ist es auch eine praktisch machbare Anzahl von Teilnehmern, die rekrutiert werden können.

Potenzielle Teilnehmer mit aSAH werden bei der Aufnahme in die Neurochirurgie am RHH identifiziert und vom klinischen Behandlungsteam auf der Grundlage einer praktischen Stichprobe auf die Studie angesprochen. Bei Interesse an der Studie erhalten sie erneut ein Informationsblatt und die Möglichkeit, die Studie mit einem Mitglied des Forschungsteams zu besprechen. Wenn sie bereit sind, an der Studie teilzunehmen, wird eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt, nachdem ein Tool zur Unterstützung der Screening-Einwilligung verwendet wird, um sicherzustellen, dass der Patient über ein angemessenes Verständnis verfügt.

Die Fähigkeit, der Studie zuzustimmen, würde vom behandelnden klinischen Team bestimmt und vom Forschungsteam gemäß den Grundsätzen des Gesetzes über die geistige Leistungsfähigkeit (MCA, 2005) bestätigt. Wenn der Patient nicht einwilligungsfähig ist (einschließlich sedierter/intubierter Patienten), kann ein persönlicher oder benannter Berater Ratschläge dazu geben, was seiner Meinung nach die Wünsche des Patienten wären, wenn er dazu in der Lage wäre. Das behandelnde klinische Team stellte dem Beratenden die Studie vor und überreichte ihm eine Informationsbroschüre. Der Beratende hätte dann die Möglichkeit, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen, wenn er davon überzeugt wäre, dass der Patient der Teilnahme zustimmen würde. In Übereinstimmung mit dem MCA 2005 würde bei jedem Studienbesuch eine fortlaufende Einwilligung oder Einwilligung der Einzelperson oder des Befragten eingeholt werden, bevor bei diesem Besuch Forschungsaktivitäten durchgeführt werden. Die Befragten können jederzeit mitteilen, dass sich ihrer Meinung nach die Wünsche der Person hinsichtlich der Teilnahme geändert haben und sie daher aus der Studie ausgeschlossen werden sollten. Aufgeregte Patienten erhalten den Eingriff nicht, wenn sie ihn nicht vertragen.

Die Forscher verwenden tVNS-Einstellungen, die bei anderen neurologischen Erkrankungen (Epilepsie, Migräne) weit verbreitet sind14. Diese beinhalten:

• Impulsbreite - 25 ms
• Frequenz – Gerätestandard (20 oder 25 Hz)
• Intensität – unterhalb der Schmerzgrenze.
• Häufigkeit: 45 Minuten zweimal täglich. Auf der Grundlage von Ähnlichkeiten zu anderen Studien, praktischen Aspekten auf der Station und klinischem Szenario

Die Forscher haben eine Dauer von 5 Tagen gewählt, basierend auf dem üblichen klinischen Verlauf der stationären Behandlung im Royal Hallamshire Hospital, und haben sich dafür entschieden, die Behandlung zweimal täglich durchzuführen, um die Dosis zu optimieren. Dies ist eine Pilotstudie mit Machbarkeitsergebnissen und daher werden die Forscher die Machbarkeit dieses Behandlungsschemas untersuchen.

Das Parasym-Gerät wird am linken Tragus angebracht (Abbildung 1), da dies in neurologischen Studien der häufigste Ort für die tVNS-Einbringung ist und mit wenigen Afferenzen zum Herzen verbunden ist.

Die Intervention zielt darauf ab, die routinemäßige klinische Versorgung zu ergänzen. Daher können die tVNS-Dosen für Pflegeaktivitäten (Therapiesitzungen, Untersuchungen, Beurteilungen usw.) unterbrochen und danach wieder aufgenommen werden. Die Gesamtminutendauer soll zweimal täglich 45 Minuten betragen.

Die aktive Intervention wird mit einer Schein-tVNS verglichen, bei der der Vagusnervstimulator am Ohrläppchen statt am Tragus befestigt wird. Dies steht im Einklang mit dem Beweis, dass dies keine Stimulation des Vagusnervs verursacht, und steht im Einklang mit Scheinmethoden, die in anderen Studien verwendet wurden. Die Forscher gehen nicht davon aus, dass die Patienten lange genug an der Intervention teilnehmen werden, um sich mit den allgemeinen Empfindungen vertraut zu machen, die mit einer echten tVNS-Intervention verbunden sind. Am Ende des Interventionszeitraums werden die Teilnehmer gefragt, ob sie ihrer Meinung nach ein echtes Schein-tVNS erhalten haben, um die Blendfähigkeit des Schein-tVNS zu verstehen.

Die Forscher werden das FNIRS-Lumo-Ökosystem (Gower Labs) nutzen, um den zerebralen Blutfluss in den Frontallappen zu beurteilen. Die Forscher werden ein Protokoll ausfüllen, bei dem 6 Optoden bilateral über dem Frontal- und Präfrontalkortex platziert werden. Die Forscher werden die Ruhezustandssignale von Oxyhämoglobin und Desoxyhämoglobin 5 Minuten lang vervollständigen und aufzeichnen, während die Patienten mit geschlossenen Augen (oder mit einer Augenklappe) im Bett liegen. Nach der 5-minütigen Ruhephase beginnt die Stimulation des Vagusnervs oder die Scheinstimulation, abhängig von der Randomisierung der Teilnehmer, und die Signalerfassung wird 5 Minuten lang fortgesetzt. Nach dieser Zeit hört die Stimulation auf und die Erfassung des Ruhesignals dauert weitere 5 Minuten. Die während dieses Protokolls erfassten Daten werden einer Verarbeitung (Anpassung an Hintergrund- und physiologisches Rauschen) und einer Datenanalyse mit empfohlener Software (Homer 2/3) unterzogen. Bei der Datenanalyse wird versucht, die Signalerfassung zwischen Ruhe- und Stimulationszuständen zu vergleichen und alle dauerhaften Auswirkungen der Stimulation nach Beendigung zu bewerten. Die Forscher führen dies am ersten und letzten Tag des Eingriffs vor bzw. nach der Stimulation durch.

Die Forscher werden die Reflexpupillometrie verwenden, um Pupillogramme als Reaktion auf einen Lichtreiz während einer Interventionssitzung für alle Teilnehmer zu messen. Dies wird zu einem anderen Zeitpunkt als die Lumo FNIRS-Bewertung erfolgen. Die Aufzeichnung der Pupillenreaktion folgt dem folgenden Protokoll; 3 Basismessungen im Abstand von 1 Minute vor der Stimulation stellen Basis-Pupillogramme dar (die gemittelt werden). Anschließend beginnt die Stimulation (aktiv oder Scheinstimulation) und es werden drei Mal Pupillogramme in 1-Minuten-Intervallen nach der Einleitung gemessen. Nach Abschluss der Behandlungssitzung werden 3 weitere Pupillogramme im Abstand von 1 Minute gemessen – das bildet die Erholungsphase.

Eingeschriebene Teilnehmer erhalten eine Studiennummer und werden im Verhältnis 2:1 randomisiert (SealedEnvelope Ltd), stratifiziert nach Alter (<65 und ≥ 65 Jahre). Anschließend erhalten sie 5 Tage lang zweimal täglich für 45 Minuten pro Sitzung entweder eine aktive tVNS-Stimulation (Tragus) oder eine Scheinstimulation (Ohrläppchen). Die Ermittler rechnen nicht damit, dass sie früher als 5 Tage aus dem Krankenhaus entlassen werden, da dies keine Routinepraxis in der neurochirurgischen Abteilung ist.

Primäre Ergebnismaße für Verträglichkeit und Durchführbarkeit werden täglich von Forschern, die die Intervention durchführen, erhoben. Sekundäre Ergebnismaße werden am Ende der Intervention oder bei der Entlassung aus dem Krankenhaus erhoben, wie in Abbildung 2 dargestellt.

Nach der Entlassung aus dem Krankenhaus kehren die Teilnehmer nach 4 Wochen zur klinischen Nachuntersuchung zurück, wo Fragebogenmessungen zur funktionellen Erholung und zur Meldung unerwünschter Ereignisse durchgeführt werden. Danach ist die Beteiligung der Teilnehmer an der Studie abgeschlossen.

Die Analysen werden mit einer Statistiksoftware (PRISM) durchgeführt und vergleichen die beiden Gruppen. Komplikationsraten und Ergebnisse werden deskriptiv angegeben. Die Datenintegrität wird von zwei Forschern überprüft und gleichzeitig eingegeben. Jeder Forscher wird vor Beginn der Studie in Ergebnismessungen geschult.