Investigación de la tolerabilidad y viabilidad de la estimulación transcutánea del nervio vago después de una hemorragia subaracnoidea aneurismática (tVNS in aSAH)

Los objetivos del estudio serán realizar un ECA piloto para investigar si tVNS es un tratamiento tolerable y factible para la aSAH aguda. Para comprender esto, los investigadores reclutarán participantes que se hayan sometido recientemente a procedimientos de seguridad agudos, seguirán la aSAH aguda (enrollamiento o recorte de aneurisma) hasta un programa de intervención de 5 días (tVNS activo versus simulado) y recopilar datos de resultados (primarios y secundarios según la sección de resultados ). Los investigadores evaluarán si se logran criterios de éxito predefinidos en cuanto a tolerabilidad y viabilidad y explorar señales de efecto en medidas de resultados clínicos y medidas mecanicistas. La estimulación del nervio vago no invasiva no se ha estudiado en el período agudo después de una HSA fuera del objetivo de reducir el dolor de cabeza. Esto debería ofrecer información crítica sobre si esta intervención tiene potencial para avanzar a un estudio clínico de fase 2/3 más amplio.

Este es un ensayo controlado aleatorio, piloto y de un solo centro. 30 participantes que sufrieron una hemorragia subaracnoidea por aneurisma y se les aseguró el aneurisma (enroscado o recortado con éxito).

La intervención se realizará durante 45 minutos dos veces al día durante 5 días después de asegurar el aneurisma. El grupo de placebo recibirá la misma intervención, pero el dispositivo estará en modo "falso" (es decir, adherido al lóbulo de la oreja).

No se sabe si tVNS es tolerable y factible en aSAH, pero se utilizarán configuraciones estándar del dispositivo de acuerdo con la mayoría de otros estudios. Del mismo modo, se desconoce la duración terapéutica óptima: 45 minutos dos veces al día es un uso similar al de otros estudios. Se eligió un curso de 5 días porque cubre el período de mayor riesgo de DCI y es factible de realizar para el equipo de investigación.

Este es un estudio piloto de un solo centro, simple ciego, aleatorizado y controlado con placebo.

Se eligió esta opción porque demostrará viabilidad y tolerabilidad, al tiempo que proporcionará datos tempranos para indicar si la tVNS puede proporcionar beneficios en este entorno, lo que respalda el desarrollo de un ECA más amplio para establecer si se trata de un beneficio estadísticamente significativo.

Los pacientes pueden diferenciar entre un dispositivo activado y un simulado (donde el dispositivo se aplica al lóbulo de la oreja en lugar del trago). Sin embargo, no experimentarán ambos entornos y los investigadores no harán una distinción clara de exactamente lo que deberían sentir.

Se ha elegido un tamaño de muestra de al menos 30 en función del número de participantes necesarios para los fines de una evaluación de viabilidad.9 También es prácticamente factible reclutar un número de participantes en función del número de ingresos anuales de pacientes al RHH (Royal Hallamshire Hospital, Sheffield) y el período de tiempo del período de reclutamiento.

Los participantes potenciales con aSAH serán identificados al ingresar a neurocirugía en RHH y el equipo de tratamiento clínico se acercará al estudio sobre la base de un muestreo de conveniencia. Si están interesados ​​en el estudio, se les proporcionará nuevamente una hoja informativa y la oportunidad de discutir el estudio con un miembro del equipo de investigación. Si están dispuestos a participar en el estudio, se obtendrá el consentimiento informado por escrito, después de que se utilice una herramienta de apoyo al consentimiento de detección para garantizar que el paciente tenga una comprensión adecuada.

La capacidad para dar consentimiento al estudio sería determinada por el equipo clínico tratante y confirmada por el equipo de investigación de acuerdo con los principios de la ley de capacidad mental (MCA, 2005). Cuando el paciente no tiene capacidad para dar su consentimiento (incluidos los pacientes sedados/intubados), un consultado personal o designado puede brindar asesoramiento sobre cuáles cree que serían los deseos de los pacientes si tuvieran la capacidad. El equipo clínico tratante presentaría el estudio al consultado y se le entregaría un folleto informativo. Luego, el consultado tendría la opción de firmar un formulario de consentimiento si creyera que el paciente aceptaría participar. De acuerdo con la MCA 2005, se buscará el consentimiento o asentimiento continuo del individuo o del consultado en cada visita del estudio, antes de realizar cualquier actividad de investigación en esa visita. Los consultados pueden informar en cualquier momento que creen que los deseos de la persona sobre la participación han cambiado y, por lo tanto, deben ser retirados del estudio. Los pacientes agitados no recibirán la intervención si no pueden tolerarla.

Los investigadores están utilizando configuraciones de tVNS que se utilizan ampliamente en otras afecciones neurológicas (epilepsia, migraña)14. Éstas incluyen:

• Ancho de pulso: 25 ms
• Frecuencia: predeterminada del dispositivo (20 o 25 Hz)
• Intensidad: por debajo del umbral del dolor.
• Frecuencia: 45 minutos dos veces al día. Sobre la base de la similitud con otros estudios, los aspectos prácticos en la sala y el escenario clínico.

Los investigadores eligieron una duración de 5 días según la vía clínica habitual de tratamiento de pacientes hospitalizados en el Royal Hallamshire Hospital y optaron por administrar el tratamiento dos veces al día para optimizar la dosis. Este es un estudio piloto con resultados de viabilidad y, como tal, los investigadores explorarán la viabilidad de este régimen de tratamiento.

El dispositivo Parasym se aplicará al trago izquierdo (figura 1), ya que este es el sitio más común para la administración de tVNS en estudios neurológicos y está asociado con pocas aferencias al corazón.

La intervención tiene como objetivo complementar la atención clínica habitual y, como tal, las dosis de tVNS pueden interrumpirse para actividades asistenciales (sesiones de terapia, exámenes, evaluaciones, etc.) y reanudarse posteriormente. La duración total de los minutos intentará ser de 45 minutos dos veces al día.

La intervención activa se comparará con una tVNS simulada en la que el estimulador del nervio vago se conectará al lóbulo de la oreja en lugar del trago, de acuerdo con la evidencia de que esto no causa estimulación del nervio vago y está en línea con los métodos simulados utilizados en otros estudios. Los investigadores no anticipan que los pacientes tendrán la intervención el tiempo suficiente para familiarizarse con las sensaciones comunes asociadas con la verdadera intervención tVNS. Al final del período de intervención, se preguntará a los participantes si pensaban que habían recibido tVNS real para comprender la capacidad cegadora de la farsa.

Los investigadores utilizarán el ecosistema FNIRS Lumo (laboratorios Gower) para evaluar el flujo sanguíneo cerebral en los lóbulos frontales. Los investigadores completarán un protocolo en el que se colocan 6 optodos bilateralmente sobre las cortezas frontal y prefrontal. Los investigadores completarán y registrarán las señales del estado de reposo de oxihemoglobina y desoxihemoglobina durante 5 minutos mientras los pacientes están acostados en la cama con los ojos cerrados (o con un parche en el ojo). Después de la fase de descanso de 5 minutos, se iniciará la estimulación del nervio vago o la estimulación simulada, según la aleatorización de los participantes y la adquisición de señales continuará durante 5 minutos. Después de este tiempo, la estimulación cesará y se completarán otros 5 minutos de adquisición de la señal en reposo. Los datos adquiridos durante este protocolo se procesarán (ajuste por ruido de fondo y fisiológico) y análisis de datos utilizando el software recomendado (Homer 2/3). El análisis de datos buscará comparar la adquisición de señales entre los estados de reposo y estimulación y evaluará cualquier efecto duradero de la estimulación después de la terminación. Los investigadores realizarán esto el primer y último día de la intervención, antes y después de la estimulación respectivamente.

Los investigadores utilizarán pupilometría refleja para medir los pupilogramas en respuesta a un estímulo ligero durante una sesión de intervención para todos los participantes. Esto se hará en un momento diferente al de la evaluación Lumo FNIRS. El registro de la respuesta pupilar seguirá el siguiente protocolo; 3 medidas de referencia tomadas con 1 minuto de diferencia antes de la estimulación representarán los pupilogramas de referencia (que se promediarán). Después de esto, comenzará la estimulación (activa o simulada) y se medirán 3 pupilogramas a intervalos de 1 minuto después del inicio. Una vez finalizada la sesión de tratamiento, se medirán 3 pupilogramas más separados por intervalos de 1 minuto, lo que constituirá la fase de recuperación.

A los participantes inscritos se les asignará un número de estudio y se les asignará al azar 2:1 (SealedEnvelope Ltd) estratificados según la edad (<65 y ≥ 65 años). Luego recibirán estimulación tVNS activa (trago) o simulación (lóbulo de la oreja), dos veces al día durante 45 minutos por sesión durante 5 días. Los investigadores no prevén el alta hospitalaria antes de los 5 días, ya que esta no es una práctica habitual en la unidad de neurocirugía.

Los investigadores que realizan la intervención recopilarán diariamente las medidas de resultado primarias de tolerabilidad y viabilidad, y las medidas de resultado secundarias se recopilarán al final de la intervención o al alta hospitalaria, como se detalla en la figura 2.

Después del alta hospitalaria, los participantes regresarán para una evaluación clínica de seguimiento a las 4 semanas, donde se realizarán cuestionarios de medidas de recuperación funcional y notificación de eventos adversos. Después de esto, se completará la participación de los participantes en el estudio.

Los análisis se realizarán en software estadístico (PRISM) y compararán los dos grupos. Las tasas de complicaciones y resultados se informarán de forma descriptiva. Dos investigadores verificarán la integridad de los datos y los ingresarán simultáneamente. Cada investigador recibirá capacitación en medidas de resultados antes del inicio del estudio.