Исследование переносимости и возможности чрескожной стимуляции блуждающего нерва после аневризматического субарахноидального кровоизлияния (tVNS in aSAH)

Целью исследования будет проведение пилотного РКИ для изучения того, является ли ТВНС переносимым и осуществимым методом лечения острого аСАК. Чтобы понять это, исследователи наберут участников, которые недавно перенесли острые процедуры фиксации, после острой аСАК (накручивание или клипирование аневризмы) для участия в 5-дневной программе вмешательства (активное тВНС или симуляция) и соберут данные о результатах (первичные и вторичные в соответствии с разделом «Исходы»). ). Исследователи оценят, достигнуты ли заранее определенные критерии успеха для переносимости и осуществимости, а также изучат признаки влияния на показатели клинических результатов и механистические показатели. Неинвазивная стимуляция блуждающего нерва не изучалась в остром периоде после аСАК, за исключением уменьшения головной боли. Это должно дать критическую информацию о том, имеет ли это вмешательство потенциал для дальнейшего проведения более масштабного клинического исследования фазы 2/3.

Это одноцентровое пилотное рандомизированное контролируемое исследование. 30 участников, перенесших аневризматическое субарахноидальное кровоизлияние, аневризму которых удалось зафиксировать (успешно наложить спиралью или клипсовать).

Вмешательство будет проходить по 45 минут два раза в день в течение 5 дней после закрепления аневризмы. Группа плацебо получит такое же вмешательство, но устройство будет находиться в «фиктивном» режиме (т.е. прикреплены к мочке уха).

Неизвестно, переносится ли tVNS и возможен ли он при аСАК, но в соответствии с большинством других исследований будут использоваться стандартные настройки устройства. Точно так же неизвестна оптимальная терапевтическая продолжительность: 45 минут два раза в день — это аналогично другим исследованиям. Пятидневный курс был выбран потому, что он охватывает период наибольшего риска DCI и может быть проведен исследовательской группой.

Это пилотное одиночное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.

Этот вариант был выбран, поскольку он продемонстрирует осуществимость и переносимость, а также предоставит ранние данные, указывающие на то, может ли tVNS принести пользу в этих условиях, а также поддержит разработку более крупного РКИ, чтобы установить, является ли это статистически значимым преимуществом.

Пациенты могут отличить активированное устройство от имитации (когда устройство прикрепляется к мочке уха, а не к козелку). Однако они не будут испытывать обе ситуации, и исследователи не сделают четкого различия в том, что именно они должны чувствовать.

Размер выборки в размере не менее 30 человек был выбран исходя из количества участников, необходимых для целей технико-экономического обоснования.9 Кроме того, практически осуществимое количество участников можно набрать на основе ежегодного количества пациентов, поступивших в RHH (Королевскую больницу Халламшир, Шеффилд) и сроков периода набора.

Потенциальные участники с аСАК будут идентифицированы при поступлении в отделение нейрохирургии в RHH, и группа клинического лечения обратится к ним по поводу исследования на основе удобного образца. Если они заинтересованы в исследовании, им снова будет предоставлен информационный лист и возможность обсудить исследование с членом исследовательской группы. Если они готовы принять участие в исследовании, будет получено письменное информированное согласие после использования инструмента поддержки согласия на скрининг, чтобы гарантировать адекватное понимание пациентом.

Способность дать согласие на исследование будет определяться лечащей клинической командой и подтверждаться исследовательской группой в соответствии с принципами Закона об умственных способностях (MCA, 2005). Если у пациента нет возможности дать согласие (включая пациентов, получающих седативные препараты/интубированных), личный или назначенный консультант может дать совет о том, какими, по его мнению, были бы пожелания пациентов, если бы они были способны. Лечащая клиническая бригада знакомила консультанта с исследованием и давала ему информационный буклет. Затем у консультанта будет возможность подписать форму согласия, если он считает, что пациент согласится участвовать. В соответствии с MCA 2005, постоянное согласие или одобрение будет запрашиваться у человека или консультируемого при каждом учебном визите, прежде чем будет предпринята какая-либо исследовательская деятельность во время этого визита. Консультируемые могут в любой момент сообщить, что, по их мнению, желания человека относительно участия изменились, и поэтому его следует исключить из исследования. Возбужденные пациенты не получат вмешательства, если они не смогут его переносить.

Исследователи используют настройки tVNS, которые широко используются при других неврологических заболеваниях (эпилепсия, мигрень)14. К ним относятся:

• Ширина импульса - 25 мс
• Частота — устройство по умолчанию (20 или 25 Гц)
• Интенсивность - ниже болевого порога.
• Продолжительность – 45 минут два раза в день. На основании сходства с другими исследованиями, практических особенностей палаты и клинического сценария.

Исследователи выбрали продолжительность лечения в 5 дней, исходя из обычного клинического пути стационарного лечения в Королевской больнице Халламшира, и решили проводить лечение два раза в день, чтобы оптимизировать дозу. Это пилотное исследование с технико-экономическими результатами, и поэтому исследователи будут изучать осуществимость этого режима лечения.

Устройство Parasym будет применяться к левому козелку (рисунок 1), поскольку это наиболее распространенное место доставки tVNS в неврологических исследованиях и связано с небольшим количеством афферентных каналов к сердцу.

Вмешательство направлено на дополнение обычного клинического ухода, поэтому прием tVNS можно прерывать для мероприятий по уходу (сеансы терапии, обследования, оценки и т. д.) и возобновлять впоследствии. Общая продолжительность минут будет оставаться 45 минут два раза в день.

Активное вмешательство будет сравниваться с имитацией tVNS, где стимулятор блуждающего нерва будет прикреплен к мочке уха, а не к козелку, что соответствует доказательствам того, что это не вызывает стимуляции блуждающего нерва и соответствует методам имитации, использованным в других исследованиях. Исследователи не ожидают, что пациенты будут проходить вмешательство достаточно долго, чтобы ознакомиться с общими ощущениями, связанными с настоящим вмешательством tVNS. В конце периода вмешательства участников спросят, думали ли они, что получили ложный tVNS, чтобы понять ослепляющую способность обмана.

Исследователи будут использовать экосистему FNIRS Lumo (лаборатории Гауэра) для оценки мозгового кровотока в лобных долях. Исследователи составят протокол, в котором 6 оптодов размещаются с двух сторон над лобной и префронтальной корой. Исследователи будут заполнять и записывать сигналы состояния покоя оксигемоглобина и дезоксигемоглобина в течение 5 минут, пока пациенты лежат в постели с закрытыми глазами (или с повязкой на глазу). После 5-минутной фазы отдыха начнется стимуляция блуждающего нерва или имитация стимуляции, в зависимости от рандомизации участников, и получение сигнала будет продолжаться в течение 5 минут. По истечении этого времени стимуляция прекратится и будут завершены еще 5 минут приема сигнала в состоянии покоя. Данные, полученные в ходе этого протокола, будут подвергнуты обработке (корректировке на фоновый и физиологический шум) и анализу данных с использованием рекомендуемого программного обеспечения (Homer 2/3). Анализ данных будет направлен на сравнение получения сигнала в состояниях покоя и стимуляции и позволит оценить любые длительные эффекты стимуляции после ее прекращения. Исследователи проведут это в первый и последний день вмешательства, до и после стимуляции соответственно.

Исследователи будут использовать рефлекторную пупиллометрию для измерения пупиллограмм в ответ на световой раздражитель во время сеанса вмешательства для всех участников. Это будет сделано в другое время по сравнению с оценкой Lumo FNIRS. Запись реакции зрачков будет осуществляться по следующему протоколу; 3 базовых измерения, выполненных с интервалом в 1 минуту до стимуляции, будут представлять собой базовые пупиллограммы (которые будут усреднены). После этого начнется стимуляция (активная или имитация) и будут измерены 3 пупиллограммы с интервалом в 1 минуту после ее начала. После завершения сеанса лечения будут измерены еще 3 пупиллограммы, разделенные интервалом в 1 минуту, что составит фазу восстановления.

Зарегистрированным участникам будет присвоен номер исследования, и они будут рандомизированы в соотношении 2:1 (SealedEnvelope Ltd) и стратифицированы по возрасту (<65 и ≥ 65 лет). Затем они будут получать либо активную стимуляцию tVNS (козелок), либо имитацию (мочка уха) два раза в день по 45 минут за сеанс в течение 5 дней. Исследователи не ожидают выписки из больницы ранее чем через 5 дней, поскольку это не является обычной практикой в ​​нейрохирургическом отделении.

Первичные показатели переносимости и осуществимости будут собираться ежедневно исследователями, проводящими вмешательство, а вторичные показатели результатов будут собираться в конце вмешательства или при выписке из больницы, как подробно показано на рисунке 2.

После выписки из больницы участники вернутся для последующей клинической оценки через 4 недели, где будут проведены анкетные измерения функционального восстановления и отчеты о нежелательных явлениях. После этого вовлечение участников в исследование будет завершено.

Анализ будет проводиться с помощью статистического программного обеспечения (PRISM) и сравнивать две группы. Частота осложнений и исходы будут сообщены описательно. Целостность данных будет проверена двумя исследователями и введена одновременно. Каждый исследователь будет обучен методам измерения результатов до начала исследования.