Badanie tolerancji i wykonalności przezskórnej stymulacji nerwu błędnego po tętniakowym krwotoku podpajęczynówkowym (tVNS in aSAH)

Celem badania będzie przeprowadzenie pilotażowego RCT w celu sprawdzenia, czy tVNS jest tolerowaną i wykonalną metodą leczenia ostrej postaci aSAH. Aby to zrozumieć, badacze zrekrutują uczestników, którzy niedawno przeszli ostre procedury zabezpieczające, po ostrym aSAH (skręcenie lub przycięcie tętniaka) do 5-dniowego programu interwencji (aktywny tVNS vs pozorowany) i zbiorą dane dotyczące wyników (pierwotne i wtórne, zgodnie z sekcją dotyczącą wyników). ). Badacze ocenią, czy osiągnięto wcześniej określone kryteria sukcesu w zakresie tolerancji i wykonalności, a także zbadają sygnały wpływu na pomiary wyników klinicznych i wskaźniki mechanistyczne. Nie badano nieinwazyjnej stymulacji nerwu błędnego w ostrym okresie po SAH, poza zakresem łagodzenia bólu głowy. Powinno to dostarczyć krytycznej wiedzy na temat tego, czy interwencja ta ma potencjał, aby przejść do większego badania klinicznego fazy 2/3.

Jest to jednoośrodkowe, pilotażowe, randomizowane badanie kontrolowane. 30 uczestników, którzy przeszli tętniakowy krwotok podpajęczynówkowy i których tętniak został zabezpieczony (skutecznie zwinięty lub zapięty).

Interwencja będzie odbywać się po 45 minut dwa razy dziennie przez 5 dni po zabezpieczeniu tętniaka. Grupa placebo otrzyma tę samą interwencję, ale urządzenie będzie w trybie pozorowanym (tj. przyczepiony do płatka ucha).

Nie wiadomo, czy tVNS jest tolerowany i wykonalny w aSAH, ale zgodnie z większością innych badań zostaną zastosowane standardowe ustawienia urządzenia. Podobnie nie jest znany optymalny czas trwania terapii – 45 minut dwa razy dziennie to podobne zastosowanie jak w innych badaniach. Wybrano 5-dniowy kurs, ponieważ obejmuje okres najwyższego ryzyka DCI i jest wykonalny dla zespołu badawczego.

Jest to pilotażowe badanie prowadzone w jednym ośrodku, z pojedynczą ślepą próbą, randomizowane i kontrolowane placebo.

Zdecydowano się na tę opcję, ponieważ wykaże wykonalność i tolerancję, zapewniając jednocześnie wczesne dane wskazujące, czy tVNS może zapewnić korzyści w tym przypadku, wspierając rozwój większego badania RCT w celu ustalenia, czy jest to statystycznie istotna korzyść.

Pacjenci mogą być w stanie odróżnić urządzenie aktywowane od urządzenia pozorowanego (w którym urządzenie przykłada się do płatka ucha zamiast do tragusa). Jednakże nie doświadczą obu sytuacji, a badacze nie dokonają jasnego rozróżnienia, co dokładnie powinni czuć.

Wybrano próbę liczącą co najmniej 30 osób w oparciu o liczbę uczestników wymaganą do celów oceny wykonalności9. Jest to również praktycznie możliwa liczba uczestników, którą można rekrutować na podstawie rocznej liczby przyjęć pacjentów do RHH (Royal Hallamshire Hospital, Sheffield) i ram czasowych okresu rekrutacji.

Potencjalni uczestnicy z aSAH zostaną zidentyfikowani w momencie przyjęcia na oddział neurochirurgii w RHH, a zespół prowadzący leczenie kliniczne zwróci się do nich w sprawie badania na podstawie dogodnego pobierania próbek. Jeżeli będą zainteresowani badaniem, ponownie otrzymają arkusz informacyjny i możliwość omówienia badania z członkiem zespołu badawczego. Jeśli wyrażą chęć wzięcia udziału w badaniu, uzyskają pisemną świadomą zgodę, po czym zostanie zastosowane narzędzie wspierające zgodę przesiewową, aby upewnić się, że pacjent odpowiednio ją rozumiał.

Zdolność do wyrażenia zgody na badanie zostanie określona przez prowadzący zespół kliniczny i potwierdzona przez zespół badawczy zgodnie z zasadami ustawy o zdolnościach umysłowych (MCA, 2005). Jeżeli pacjent nie jest w stanie wyrazić zgody (w tym pacjenci poddawani sedacji/intubacji), osobista lub wyznaczona osoba konsultacyjna może udzielić porady na temat życzeń pacjenta, gdyby miał takie możliwości. Prowadzący zespół kliniczny przedstawia konsultowanemu badanie i przekazuje mu ulotkę informacyjną. Konsultowany miałby wówczas możliwość podpisania formularza zgody, jeśli uważa, że ​​pacjent zgodzi się na udział w badaniu. Zgodnie z MCA 2005, podczas każdej wizyty studyjnej, przed podjęciem jakichkolwiek działań badawczych w trakcie tej wizyty, należy uzyskać od osoby lub konsultanta stałą zgodę. Osoby konsultowane mogą w dowolnym momencie poinformować, że ich zdaniem życzenia danej osoby dotyczące udziału w badaniu uległy zmianie i dlatego należy ją wycofać z badania. Pobudzeni pacjenci nie otrzymają interwencji, jeśli nie są w stanie jej tolerować.

Badacze korzystają z ustawień tVNS, które są powszechnie stosowane w innych schorzeniach neurologicznych (padaczka, migrena)14. Obejmują one:

• Szerokość impulsu - 25ms
• Częstotliwość – domyślna częstotliwość urządzenia (20 lub 25 Hz)
• Intensywność - poniżej progu bólu.
• Częstotliwość - 45 minut dwa razy dziennie. Na podstawie podobieństwa do innych badań, praktycznych aspektów oddziału i scenariusza klinicznego

Badacze wybrali czas trwania leczenia wynoszący 5 dni w oparciu o zwyczajową ścieżkę kliniczną leczenia szpitalnego w szpitalu Royal Hallamshire i zdecydowali się na podawanie leku dwa razy dziennie w celu optymalizacji dawki. Jest to badanie pilotażowe z wynikami dotyczącymi wykonalności i dlatego badacze będą badać wykonalność tego schematu leczenia.

Urządzenie Parasym zostanie przyłożone do lewego skrawka (rysunek 1), ponieważ jest to najczęstsze miejsce podawania tVNS w badaniach neurologicznych i jest powiązane z niewielką liczbą przewodów doprowadzających do serca.

Interwencja ma na celu uzupełnienie rutynowej opieki klinicznej i dlatego dawki tVNS można przerwać na potrzeby czynności pielęgnacyjnych (sesje terapeutyczne, badania, oceny itp.) i wznowić później. Całkowity czas trwania minut będzie wynosił 45 minut dwa razy dziennie.

Aktywna interwencja zostanie porównana do pozorowanej tVNS, w której stymulator nerwu błędnego zostanie przymocowany do płatka ucha zamiast do skrawka, zgodnie z dowodami, że nie powoduje to stymulacji nerwu błędnego i jest zgodne z metodami pozorowanymi stosowanymi w innych badaniach. Badacze nie przewidują, że pacjenci będą poddani interwencji wystarczająco długo, aby zapoznać się z powszechnymi odczuciami związanymi z prawdziwą interwencją tVNS. Pod koniec okresu interwencji uczestnicy zostaną zapytani, czy ich zdaniem otrzymali fałszywy przekaz TVNS, aby zrozumieć oślepiający potencjał pozorowanego przekazu.

Badacze wykorzystają ekosystem FNIRS Lumo (Laboratoria Gower) do oceny mózgowego przepływu krwi w płatach czołowych. Badacze wypełnią protokół, w którym 6 optod zostanie umieszczonych obustronnie nad korą czołową i przedczołową. Badacze będą uzupełniać i rejestrować sygnały stanu spoczynku dotyczące oksyhemoglobiny i deoksyhemoglobiny przez 5 minut, podczas gdy pacjenci leżą w łóżku z zamkniętymi oczami (lub noszą przepaskę na oko). Po 5-minutowej fazie odpoczynku rozpocznie się stymulacja nerwu błędnego lub stymulacja pozorowana, w zależności od randomizacji uczestników i pozyskiwanie sygnału, będzie kontynuowane przez 5 minut. Po tym czasie stymulacja zakończy się i zakończy się kolejne 5 minut akwizycji sygnału spoczynkowego. Dane zebrane podczas tego protokołu zostaną poddane obróbce (dostosowaniu do szumu tła i fizjologicznego) oraz analizie danych przy użyciu zalecanego oprogramowania (Homer 2/3). Analiza danych będzie miała na celu porównanie pozyskiwania sygnału między stanami spoczynku i stymulacji oraz ocenę wszelkich trwałych skutków stymulacji po jej zakończeniu. Badacze przeprowadzą to pierwszego i ostatniego dnia interwencji, odpowiednio przed i po stymulacji.

Badacze będą używać pupilometrii odruchowej do pomiaru źrenic w odpowiedzi na bodziec świetlny podczas sesji interwencyjnej dla wszystkich uczestników. Zostanie to przeprowadzone w innym czasie niż ocena Lumo FNIRS. Rejestracja reakcji źrenic będzie przebiegać zgodnie z następującym protokołem; 3 podstawowe pomiary wykonane w odstępie 1 minuty przed stymulacją będą stanowić wyjściowe źrenicogramy (które zostaną uśrednione). Następnie rozpocznie się stymulacja (aktywna lub pozorowana) i będą mierzone 3-krotność źrenic w odstępach 1-minutowych po rozpoczęciu. Po zakończeniu sesji zabiegowej zostaną zmierzone 3 kolejne pupilogramy w odstępach 1-minutowych – będą to fazy rekonwalescencji.

Zarejestrowani uczestnicy otrzymają numer badania i zostaną randomizowani w stosunku 2:1 (SealedEnvelope Ltd) ze strategią według wieku (<65 i ≥ 65 lat). Następnie otrzymają aktywną stymulację tVNS (tragus) lub pozorowaną (płatek ucha) dwa razy dziennie po 45 minut na sesję przez 5 dni. Badacze nie przewidują wypisu ze szpitala wcześniej niż za 5 dni, gdyż nie jest to rutynowa praktyka na oddziale neurochirurgii.

Pierwotne pomiary wyników dotyczące tolerancji i wykonalności będą zbierane codziennie przez badaczy realizujących interwencję, a drugorzędne pomiary wyników będą zbierane pod koniec interwencji lub po wypisaniu ze szpitala, jak szczegółowo przedstawiono na rysunku 2.

Po wypisaniu ze szpitala uczestnicy powrócą na kontrolną ocenę kliniczną po 4 tygodniach, podczas której zostaną podjęte kwestionariusze dotyczące powrotu do zdrowia funkcjonalnego i zgłoszenia zdarzeń niepożądanych. Po tym czasie zaangażowanie uczestników w badanie będzie zakończone.

Analizy zostaną przeprowadzone w oprogramowaniu statystycznym (PRISM) i pozwolą na porównanie obu grup. Częstość powikłań i wyniki zostaną podane opisowo. Integralność danych zostanie sprawdzona przez dwóch badaczy i wprowadzona jednocześnie. Każdy badacz zostanie przeszkolony w zakresie pomiarów wyników przed rozpoczęciem badania.