Studio della tollerabilità e della fattibilità della stimolazione transcutanea del nervo vago in seguito a emorragia subaracnoidea aneurismatica (tVNS in aSAH)

Lo scopo dello studio sarà quello di condurre un RCT pilota per verificare se la tVNS sia un trattamento tollerabile e fattibile per l'SAH acuta. Per comprendere ciò, i ricercatori recluteranno partecipanti che sono stati recentemente sottoposti a procedure di messa in sicurezza acute che seguono aSAH acuta (avvolgimento o ritaglio dell'aneurisma) in un programma di intervento di 5 giorni (tVNS attiva vs finta) e raccoglieranno dati sui risultati (primari e secondari come indicato nella sezione risultati ). I ricercatori valuteranno se vengono raggiunti i criteri di successo predefiniti per la tollerabilità e la fattibilità ed esploreranno i segnali di effetto sulle misure dei risultati clinici e sulle misure meccanicistiche. La stimolazione non invasiva del nervo vagale non è stata studiata nel periodo acuto successivo a una SAH al di fuori dello scopo di ridurre il mal di testa. Ciò dovrebbe offrire spunti critici sulla possibilità che questo intervento abbia il potenziale per portare avanti uno studio clinico di fase 2/3 più ampio.

Si tratta di uno studio pilota, randomizzato e controllato in un singolo centro. 30 partecipanti che hanno subito un'emorragia subaracnoidea aneurismatica e il cui aneurisma è stato fissato (arrotolato o tagliato con successo).

L'intervento avverrà per 45 minuti due volte al giorno per 5 giorni dopo aver fissato l'aneurisma. Il gruppo placebo riceverà lo stesso intervento, ma il dispositivo sarà in modalità "finta" (cioè attaccato al lobo dell'orecchio).

Non è noto se la tVNS sia tollerabile e fattibile in una SAH, ma verranno utilizzate le impostazioni standard del dispositivo in conformità con la maggior parte degli altri studi. Allo stesso modo, la durata terapeutica ottimale non è nota: 45 minuti due volte al giorno rappresentano un utilizzo simile ad altri studi. È stato scelto un corso di 5 giorni perché copre il periodo a più alto rischio di MDD ed è fattibile per il gruppo di ricerca.

Questo è uno studio pilota in un unico centro, in singolo cieco, randomizzato, controllato con placebo.

Questo è stato scelto perché dimostrerà la fattibilità e la tollerabilità, fornendo al contempo i primi dati per indicare se la tVNS può fornire benefici in questo contesto, supportando lo sviluppo di un RCT più ampio per stabilire se si tratta di un vantaggio statisticamente significativo.

I pazienti possono essere in grado di distinguere tra un dispositivo attivato e uno simulato (dove il dispositivo viene applicato al lobo dell'orecchio anziché al trago). Tuttavia, non sperimenteranno entrambe le situazioni e gli investigatori non faranno una chiara distinzione di esattamente cosa dovrebbero sentire.

È stata scelta una dimensione del campione di almeno 30 persone in base al numero di partecipanti richiesti ai fini di una valutazione di fattibilità.9 È anche un numero praticamente fattibile di partecipanti da reclutare in base al numero di ricoveri annuali di pazienti al RHH (Royal Hallamshire Hospital, Sheffield) e al periodo di reclutamento.

I potenziali partecipanti con aSAH saranno identificati al momento del ricovero in neurochirurgia presso RHH e contattati riguardo allo studio dal team di cura clinica sulla base di un campionamento di convenienza. Se sono interessati allo studio, verrà loro nuovamente fornita una scheda informativa e l'opportunità di discutere lo studio con un membro del gruppo di ricerca. Se sono disposti a prendere parte allo studio, verrà ottenuto il consenso informato scritto, dopo che è stato utilizzato uno strumento di supporto per il consenso allo screening per garantire che il paziente abbia un'adeguata comprensione.

La capacità di acconsentire allo studio sarebbe determinata dal team clinico curante e confermata dal gruppo di ricerca secondo i principi della legge sulla capacità mentale (MCA, 2005). Laddove il paziente non sia in grado di dare il proprio consenso (compresi i pazienti sedati/intubati), un consulente personale o nominato può fornire consigli su quali secondo loro sarebbero i desideri dei pazienti se ne avessero la capacità. L'équipe clinica curante presenterebbe lo studio al paziente consultato e gli fornirebbe un opuscolo informativo. Il consultato avrebbe quindi la possibilità di firmare un modulo di consenso se ritenesse che il paziente avrebbe accettato di partecipare. In conformità con l'MCA 2005, il consenso o l'assenso in corso verrebbero richiesti all'individuo o al consultato ad ogni visita di studio, prima che venga intrapresa qualsiasi attività di ricerca durante tale visita. I consultati possono avvisare in qualsiasi momento che ritengono che i desideri della persona riguardo alla partecipazione siano cambiati e che pertanto dovrebbero essere ritirati dallo studio. I pazienti agitati non riceveranno l’intervento se non sono in grado di tollerarlo.

I ricercatori stanno utilizzando impostazioni tVNS ampiamente utilizzate in altre condizioni neurologiche (epilessia, emicrania)14. Questi includono:

• Larghezza dell'impulso: 25 ms
• Frequenza - impostazione predefinita del dispositivo (20 o 25 Hz)
• Intensità: sotto la soglia del dolore.
• Frequenza: 45 minuti due volte al giorno. Sulla base della somiglianza con altri studi, aspetti pratici del reparto e scenario clinico

I ricercatori hanno scelto una durata di 5 giorni in base al consueto percorso clinico di gestione dei pazienti ospedalizzati presso il Royal Hallamshire Hospital e hanno scelto di somministrare il trattamento due volte al giorno per ottimizzare la dose. Questo è uno studio pilota con risultati di fattibilità e come tale i ricercatori esploreranno la fattibilità di questo regime terapeutico.

Il dispositivo Parasym verrà applicato al trago sinistro (figura 1) poiché questo è il sito più comune per la consegna della tVNS negli studi neurologici ed è associato a poche afferenze al cuore.

L'intervento è finalizzato ad integrare l'assistenza clinica di routine e, come tale, le dosi di tVNS possono essere interrotte per attività assistenziali (sedute terapeutiche, esami, valutazioni, ecc.) e riprese successivamente. La durata complessiva dei minuti punterà a rimanere di 45 minuti due volte al giorno.

L'intervento attivo verrà confrontato con la finta tVNS in cui lo stimolatore del nervo vago sarà attaccato al lobo dell'orecchio anziché al trago, in linea con l'evidenza che ciò non causa stimolazione del nervo vago ed è in linea con i metodi fittizi utilizzati in altri studi. I ricercatori non prevedono che i pazienti subiranno l'intervento abbastanza a lungo da acquisire familiarità con le sensazioni comuni associate al vero intervento tVNS. Alla fine del periodo di intervento, ai partecipanti verrà chiesto se pensavano di aver ricevuto la vera tVNS fittizia per comprendere la capacità di accecamento della finzione.

I ricercatori utilizzeranno l'ecosistema FNIRS Lumo (laboratori Gower) per valutare il flusso sanguigno cerebrale nei lobi frontali. Gli investigatori completeranno un protocollo in cui 6 optodi vengono posizionati bilateralmente sulle cortecce frontale e prefrontale. Gli investigatori completeranno e registreranno i segnali dello stato di riposo di ossiemoglobina e deossiemoglobina per 5 minuti mentre i pazienti sono sdraiati a letto con gli occhi chiusi (o indossando una benda sull'occhio). Dopo la fase di riposo di 5 minuti, inizierà la stimolazione del nervo vago o la stimolazione fittizia a seconda della randomizzazione dei partecipanti e l'acquisizione del segnale continuerà per 5 minuti. Trascorso questo tempo, la stimolazione cesserà e verranno completati altri 5 minuti di acquisizione del segnale a riposo. I dati acquisiti durante questo protocollo verranno sottoposti a elaborazione (regolazione per rumore di fondo e fisiologico) e analisi dei dati utilizzando il software consigliato (Homer 2/3). L'analisi dei dati cercherà di confrontare l'acquisizione del segnale tra gli stati di riposo e di stimolazione e valuterà eventuali effetti duraturi della stimolazione dopo la cessazione. Gli investigatori lo eseguiranno il primo e l'ultimo giorno dell'intervento, rispettivamente prima e dopo la stimolazione.

I ricercatori utilizzeranno la pupillometria riflessa per misurare i pupillogrammi in risposta a uno stimolo luminoso durante una sessione di intervento per tutti i partecipanti. Ciò verrà fatto in un momento diverso rispetto alla valutazione Lumo FNIRS. La registrazione della risposta pupillare seguirà il seguente protocollo; 3 misurazioni di base effettuate a distanza di 1 minuto prima della stimolazione rappresenteranno i pupillogrammi di base (di cui verrà calcolata la media). Successivamente, inizierà la stimolazione (attiva o simulata) e verranno misurati 3 pupillogrammi a intervalli di 1 minuto dopo l'inizio. Al termine della sessione di trattamento verranno misurati altri 3 pupillogrammi separati da intervalli di 1 minuto, che costituiranno la fase di recupero.

Ai partecipanti iscritti verrà assegnato un numero di studio e randomizzato 2:1 (SealedEnvelope Ltd) stratificato in base all'età (<65 e ≥ 65 anni). Riceveranno quindi la stimolazione tVNS attiva (trago) o la finzione (lobo dell'orecchio), due volte al giorno per 45 minuti per sessione per 5 giorni. Gli investigatori non prevedono dimissioni dall'ospedale prima di 5 giorni poiché questa non è una pratica di routine nell'unità neurochirurgica.

Le misure di esito primario di tollerabilità e fattibilità verranno raccolte quotidianamente dai ricercatori che erogano l'intervento e le misure di esito secondarie verranno raccolte alla fine dell'intervento o alla dimissione dall'ospedale come dettagliato nella figura 2.

Dopo la dimissione dall'ospedale, i partecipanti torneranno per una valutazione clinica di follow-up dopo 4 settimane, dove verranno intraprese le misure del questionario sul recupero funzionale e la segnalazione degli eventi avversi. Successivamente il coinvolgimento dei partecipanti nello studio sarà completo.

Le analisi saranno effettuate su software statistico (PRISM) e confronteranno i due gruppi. I tassi di complicanze e gli esiti saranno riportati in modo descrittivo. L'integrità dei dati sarà verificata da due ricercatori e inserita contemporaneamente. Ogni ricercatore sarà formato sulle misure dei risultati prima dell'inizio dello studio.