Undersöker tolerabiliteten och genomförbarheten av transkutan vagusnervstimulering efter aneurysmal subaraknoidal blödning (tVNS in aSAH)

Syftet med studien kommer att vara att genomföra en pilot-RCT för att undersöka om tVNS är en tolerabel och genomförbar behandling för akut aSAH. För att förstå detta kommer utredarna att rekrytera deltagare som nyligen har genomgått akuta säkrande procedurer, följa akuta aSAH (upprullning eller klippning av aneurysm) till ett 5 dagars interventionsprogram (aktiv tVNS vs sham) och samla in resultatdata (primär och sekundär enligt resultatsektionen) ). Utredarna kommer att utvärdera om fördefinierade framgångskriterier uppnås för tolerabilitet och genomförbarhet och utforska signaler om effekt på kliniska resultatmått och mekanistiska mått. Icke-invasiv vagusnervstimulering har inte studerats under den akuta perioden efter aSAH utanför ramen för att minska huvudvärk. Detta bör ge kritiska insikter om huruvida denna intervention har potential att ta vidare till en större fas 2/3 klinisk studie.

Detta är ett enda center, pilot, randomiserad kontrollerad studie. 30 deltagare som har drabbats av en aneurysmal subaraknoidal blödning och fått sitt aneurysm säkrat (upprullat eller klippt framgångsrikt).

Ingreppet kommer att ske i 45 minuter två gånger om dagen i 5 dagar efter att aneurysmet säkrats. Placebogruppen kommer att få samma intervention, men enheten kommer att vara i skenläge (dvs. fäst vid örsnibben).

Det är inte känt om tVNS är tolerabelt och genomförbart i aSAH, men standardinställningar för enheter kommer att användas i enlighet med en majoritet av andra studier. På samma sätt är den optimala terapeutiska varaktigheten inte känd - 45 minuter två gånger om dagen är en liknande användning som andra studier. En 5-dagarskurs har valts eftersom den täcker den högsta riskperioden för DCI och är genomförbar för forskargruppen att leverera.

Detta är en enda centerpilot, singelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie.

Detta har valts eftersom det kommer att visa genomförbarhet och tolerabilitet, samtidigt som det tillhandahåller tidiga data för att indikera om tVNS kan ge fördelar i den här miljön, vilket stödjer utvecklingen av en större RCT för att fastställa om det är en statistiskt signifikant fördel.

Patienter kanske kan se skillnaden mellan en aktiverad enhet och sham (där enheten appliceras på örsnibben istället för tragus). De kommer dock inte att uppleva båda miljöerna, och utredarna kommer inte att göra någon tydlig skillnad på exakt vad de ska känna.

En urvalsstorlek på minst 30 har valts baserat på antalet deltagare som krävs för en genomförbarhetsbedömning.9 Det är också ett praktiskt möjligt antal deltagare att rekrytera baserat på antalet årliga inläggningar av patienter till RHH (Royal Hallamshire Hospital, Sheffield) och tidsramen för rekryteringsperioden.

Potentiella deltagare med aSAH kommer att identifieras vid antagning till neurokirurgi vid RHH och kontaktas angående studien av det kliniska behandlande teamet på basis av bekvämlighetsprovtagning. Om de är intresserade av studien kommer de att få ett informationsblad igen och möjlighet att diskutera studien med en medlem av forskargruppen. Om de är villiga att delta i studien kommer skriftligt informerat samtycke att erhållas, efter att ett screeningsamtyckesstödverktyg används för att säkerställa att patienten hade adekvat förståelse.

Förmågan att samtycka till studien skulle bestämmas av det behandlande kliniska teamet och bekräftas av forskargruppen enligt principerna för lagen om mental kapacitet (MCA, 2005). Där patienten saknar förmåga att samtycka (inklusive sederade/intuberade patienter) kan en personlig eller nominerad konsultation ge råd om vad de anser att patienternas önskemål skulle vara om de hade kapacitet. Det behandlande kliniska teamet skulle presentera studien för den konsulterade och en informationsbroschyr som ges till dem. Den konsulterade skulle då ha möjlighet att underteckna ett samtyckesformulär om de trodde att patienten skulle gå med på att delta. I enlighet med MCA 2005, skulle pågående samtycke eller samtycke begäras från individen eller konsultanten vid varje studiebesök, innan någon forskningsaktivitet vid det besöket genomförs. Konsultpersoner kan när som helst meddela att de tror att personens önskemål om deltagande har förändrats och att de därför bör dras ur studien. Upprörda patienter kommer inte att få interventionen om de inte kan tolerera det.

Utredarna använder tVNS-inställningar som används i stor utsträckning vid andra neurologiska tillstånd (epilepsi, migrän)14. Dessa inkluderar:

• Pulsbredd - 25ms
• Frekvens - enhetsstandard (20 eller 25 Hz)
• Intensitet - under smärtgränsen.
• Frekvens - 45 minuter två gånger dagligen. Baserat på likhet med andra studier, praktiska på avdelningen och kliniskt scenario

Utredarna har valt en varaktighet på 5 dagar baserat på den vanliga kliniska vägen för slutenvård på Royal Hallamshire Hospital, och har valt att ge behandlingen två gånger dagligen för att optimera dosen. Detta är en pilotstudie med genomförbarhetsresultat och som sådan kommer utredarna att undersöka genomförbarheten av denna behandlingsregim.

Parasym-enheten kommer att appliceras på den vänstra tragus (figur 1) eftersom detta är den vanligaste platsen för tVNS-leverans i neurologiska studier och är associerad med få afferenter till hjärtat.

Interventionen syftar till att komplettera den rutinmässiga kliniska vården och som sådan kan doserna av tVNS avbrytas för vårdaktiviteter (terapisessioner, undersökningar, bedömningar etc) och återupptas efteråt. Den totala minutlängden kommer att sikta på att vara 45 minuter två gånger dagligen.

Den aktiva interventionen kommer att jämföras med sken-tVNS där vagusnervstimulatorn kommer att fästas på örsnibben istället för tragus, i linje med bevis för att detta inte orsakar vagusnervstimulering och är i linje med skenmetoder som används i andra studier. Utredarna räknar inte med att patienter kommer att ha interventionen tillräckligt länge för att bli bekanta med de vanliga förnimmelserna som är förknippade med äkta tVNS-intervention. I slutet av interventionsperioden kommer deltagarna att tillfrågas om de trodde att de hade fått sann av sken-tVNS för att förstå bluffens förblindande förmåga.

Utredarna kommer att använda FNIRS Lumo-ekosystemet (Gower labs) för att bedöma cerebralt blodflöde i frontalloberna. Utredarna kommer att slutföra ett protokoll där 6 optoder placeras bilateralt över frontala och prefrontala cortex. Utredarna kommer att slutföra och registrera vilotillståndssignaler för oxyhemoglobin och deoxyhemoglobin i 5 minuter medan patienterna ligger i sängen med slutna ögon (eller bär ett ögonlapp). Efter 5-minuters vilofasen startar vagusnervstimulering eller skenstimulering beroende på deltagarnas randomisering och signalinsamlingen kommer att fortsätta i 5 minuter. Efter denna tid kommer stimuleringen att upphöra och ytterligare 5 minuters vilosignalupptagning kommer att slutföras. Data som förvärvats under detta protokoll kommer att genomgå bearbetning (justering för bakgrund och fysiologiskt brus) och dataanalys med hjälp av rekommenderad programvara (Homer 2/3). Dataanalys kommer att se till att jämföra signalinsamling mellan vilo- och stimuleringstillstånd och kommer att utvärdera eventuella varaktiga effekter av stimulering efter avslutning. Utredarna kommer att utföra detta den första och sista dagen av interventionen, före respektive efter stimulering.

Utredarna kommer att använda Reflex Pupillometry för att mäta pupillogram som svar på en ljusstimulus under en interventionssession för alla deltagare. Detta kommer att göras vid en annan tidpunkt än Lumo FNIRS-bedömningen. Registrering av pupillsvaret följer följande protokoll; 3 baslinjemätningar som tas med 1 minuts mellanrum före stimulering kommer att representera baslinjepupillogram (som kommer att beräknas som medelvärde). Efter detta kommer stimulering (aktiv eller sken) att starta och 3 gånger pupillogram kommer att mätas med 1 minuts intervall efter initiering. Efter avslutad behandling mäts ytterligare 3 pupillogram åtskilda med 1-minuters intervaller - som kommer att utgöra återhämtningsfasen.

Inskrivna deltagare kommer att få ett studienummer och randomiserat 2:1 (SealedEnvelope Ltd) stratifierat efter ålder (<65 och ≥ 65 år). De kommer då att få antingen aktiv tVNS-stimulering (tragus) eller bluff (örsnibb), två gånger dagligen i 45 minuter per session i 5 dagar. Utredarna räknar inte med utskrivningar från sjukhus tidigare än 5 dagar eftersom detta inte är rutinmässig praxis på den neurokirurgiska enheten.

Primära utfallsmått för tolerabilitet och genomförbarhet kommer att samlas in dagligen av forskare som levererar interventionen, och sekundära utfallsmått kommer att samlas in i slutet av interventionen eller vid utskrivning från sjukhus enligt beskrivning i figur 2.

Efter utskrivning från sjukhus kommer deltagarna att återkomma för uppföljning av klinikutvärdering efter 4 veckor där frågeformulärsåtgärder för funktionell återhämtning och rapportering av biverkningar kommer att genomföras. Efter detta kommer deltagarnas deltagande i studien att vara fullständigt.

Analyserna kommer att göras på statistisk programvara (PRISM) och kommer att jämföra de två grupperna. Graden av komplikationer och utfall kommer att rapporteras beskrivande. Dataintegriteten kommer att kontrolleras av två forskare och matas in samtidigt. Varje forskare kommer att utbildas i resultatmått innan studiestart.