Zkoumání snášenlivosti a proveditelnosti transkutánní stimulace nervu vagus po aneuryzmatickém subarachnoidálním krvácení (tVNS in aSAH)

Cílem studie bude provést pilotní RCT s cílem zjistit, zda je tVNS tolerovatelná a proveditelná léčba akutní aSAH. Aby tomu porozuměli, vyšetřovatelé naberou účastníky, kteří nedávno podstoupili akutní zajišťovací procedury, následují akutní aSAH (svinutí nebo odstřižení aneuryzmatu) do 5denního programu intervence (aktivní tVNS vs. falešná) a shromáždí výsledná data (primární a sekundární podle sekce výsledků). ). Vyšetřovatelé vyhodnotí, zda jsou splněna předem definovaná kritéria úspěšnosti pro snášenlivost a proveditelnost, a prozkoumají signály účinku na opatření klinického výsledku a mechanistická opatření. Neinvazivní stimulace vagového nervu nebyla studována v akutním období po aSAH mimo rámec snižování bolesti hlavy. To by mělo nabídnout kritický pohled na to, zda má tato intervence potenciál pokračovat ve větší klinické studii fáze 2/3.

Jedná se o jediné centrum, pilotní, randomizovanou kontrolovanou studii. 30 účastníků, kteří utrpěli aneuryzmatické subarachnoidální krvácení a jejich aneuryzma bylo zajištěno (úspěšně stočené nebo zastřižené).

Intervence bude probíhat 45 minut 2x denně po dobu 5 dnů po zajištění aneuryzmatu. Skupina s placebem dostane stejný zásah, ale zařízení bude v „falešném“ režimu (tj. připevněný k ušnímu lalůčku).

Není známo, zda je tVNS tolerovatelné a proveditelné v aSAH, ale standardní nastavení zařízení bude použito v souladu s většinou dalších studií. Stejně tak není známa optimální doba léčby – 45 minut dvakrát denně je podobné použití jako v jiných studiích. Pětidenní kurz byl zvolen, protože pokrývá období s nejvyšším rizikem DCI a je proveditelné pro výzkumný tým.

Toto je pilotní, jednoduše slepá, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s jedním centrem.

To bylo vybráno, protože bude demonstrovat proveditelnost a snášenlivost a zároveň poskytne časná data, která naznačí, zda tVNS může poskytnout přínos v tomto nastavení, a podpoří vývoj větší RCT, aby se zjistilo, zda se jedná o statisticky významný přínos.

Pacienti mohou být schopni rozeznat rozdíl mezi aktivovaným zařízením a simulací (kdy je zařízení aplikováno na ušní lalůček místo na tragus). Nezažijí však obě prostředí a vyšetřovatelé nebudou jasně rozlišovat, co přesně by měli cítit.

Velikost vzorku alespoň 30 byla vybrána na základě počtu nebo účastníků požadovaných pro účely posouzení proveditelnosti.9 Je také prakticky proveditelný počet účastníků k náboru na základě ročního počtu přijatých pacientů do RHH (Royal Hallamshire Hospital, Sheffield) a časového rámce období náboru.

Potenciální účastníci s aSAH budou identifikováni při přijetí k neurochirurgii na RHH a klinický ošetřující tým je osloví ohledně studie na základě náhodného odběru vzorků. V případě zájmu o studium jim bude opět poskytnut informační list a možnost diskutovat o studii s členem řešitelského týmu. Pokud jsou ochotni zúčastnit se studie, obdrží písemný informovaný souhlas poté, co se použije podpůrný nástroj pro souhlas se screeningem, aby se zajistilo, že pacient dostatečně porozuměl.

Schopnost souhlasit se studií by byla určena ošetřujícím klinickým týmem a potvrzena výzkumným týmem podle zásad zákona o duševní kapacitě (MCA, 2005). Pokud pacient postrádá schopnost souhlasit (včetně pacientů se sedativy/intubací), může osobní nebo jmenovaný konzultant poskytnout radu ohledně toho, jaká by podle nich byla přání pacientů, kdyby měli kapacitu. Ošetřující klinický tým představí studii konzultantovi a dostane informační leták. Konzultovaný by pak měl možnost podepsat formulář souhlasu, pokud by věřil, že pacient bude souhlasit s účastí. V souladu s MCA 2005 by měl být od jednotlivce nebo konzultované osoby požadován průběžný souhlas nebo souhlas při každé studijní návštěvě, než se při této návštěvě uskuteční jakákoliv výzkumná činnost. Konzultanti mohou kdykoli sdělit, že se domnívají, že se přání dané osoby ohledně účasti změnilo, a proto by měli být ze studie vyřazeni. Rozrušení pacienti nebudou dostávat intervence, pokud ji nejsou schopni tolerovat.

Vyšetřovatelé používají nastavení tVNS, která se široce používají u jiných neurologických stavů (epilepsie, migréna)14. Tyto zahrnují:

• Šířka pulzu - 25ms
• Frekvence – výchozí zařízení (20 nebo 25 Hz)
• Intenzita - pod prahem bolesti.
• Frekvence - 45 minut dvakrát denně. Na základě podobnosti s jinými studiemi, praktickými postupy na oddělení a klinickým scénářem

Výzkumníci zvolili dobu trvání 5 dnů na základě obvyklého klinického způsobu hospitalizace v Royal Hallamshire Hospital a rozhodli se podávat léčbu dvakrát denně, aby se optimalizovala dávka. Toto je pilotní studie s výsledky proveditelnosti a jako taková budou výzkumníci zkoumat proveditelnost tohoto léčebného režimu.

Parasym Device bude aplikováno na levý tragus (obrázek 1), protože toto je nejčastější místo pro podání tVNS v neurologických studiích a je spojeno s malým počtem aferentací do srdce.

Intervence je zaměřena na doplnění běžné klinické péče a jako takové lze dávky tVNS přerušit kvůli pečovatelským činnostem (terapeutická sezení, vyšetření, hodnocení atd.) a poté pokračovat. Celková minutová doba bude mít za cíl zůstat 45 minut dvakrát denně.

Aktivní intervence bude porovnána s falešnou tVNS, kde bude stimulátor vagusového nervu připojen k ušnímu lalůčku místo tragu, v souladu s důkazy, že to nezpůsobuje stimulaci vagusového nervu a je v souladu s falešnými metodami používanými v jiných studiích. Vyšetřovatelé nepředpokládají, že pacienti budou mít zákrok dostatečně dlouho na to, aby se seznámili s běžnými pocity spojenými se skutečnou intervencí tVNS. Na konci intervenčního období budou účastníci dotázáni, zda si mysleli, že dostali pravdu o falešné tVNS, aby pochopili oslepující schopnost falešné zprávy.

Vyšetřovatelé použijí ekosystém FNIRS Lumo (Gowerovy laboratoře) k posouzení průtoku krve mozkem ve frontálních lalocích. Vyšetřovatelé vyplní protokol, kde je 6 optod umístěno bilaterálně přes frontální a prefrontální kůru. Vyšetřovatelé dokončí a zaznamenají signály klidového stavu oxyhemoglobinu a deoxyhemoglobinu po dobu 5 minut, zatímco pacienti leží v posteli se zavřenýma očima (nebo mají nasazenou pásku přes oko). Po 5minutové klidové fázi začne stimulace vagového nervu nebo simulovaná stimulace v závislosti na randomizaci účastníků a získávání signálu bude pokračovat po dobu 5 minut. Po uplynutí této doby se stimulace zastaví a bude dokončeno dalších 5 minut pořizování klidového signálu. Data získaná během tohoto protokolu projdou zpracováním (úprava o pozadí a fyziologický šum) a analýzou dat pomocí doporučeného softwaru (Homer 2/3). Analýza dat se zaměří na porovnání akvizice signálu mezi klidovými a stimulačními stavy a vyhodnotí jakékoli trvalé účinky stimulace po ukončení. Vyšetřovatelé to provedou první a poslední den intervence, před a po stimulaci.

Vyšetřovatelé budou používat reflexní pupilometrii k měření pupilogramů v reakci na světelný podnět během intervenčního sezení pro všechny účastníky. To bude provedeno v jiném čase než hodnocení Lumo FNIRS. Zaznamenání reakce zornice bude probíhat podle následujícího protokolu; 3 základní měření provedená 1 minutu před stimulací budou představovat základní pupilogramy (které budou zprůměrovány). Poté začne stimulace (aktivní nebo simulovaná) a budou měřeny 3 krát pupilogramy v 1 minutových intervalech po zahájení. Po dokončení léčebného sezení budou změřeny 3 další pupilogramy oddělené 1 minutovými intervaly - to bude tvořit fázi zotavení.

Zapsaným účastníkům bude přiděleno číslo studie a budou randomizováni v poměru 2:1 (SealedEnvelope Ltd) stratifikovaní podle věku (<65 a ≥ 65 let). Poté budou dostávat buď aktivní stimulaci tVNS (tragus) nebo simulovanou (ušní lalůček), dvakrát denně po dobu 45 minut na sezení po dobu 5 dnů. Vyšetřovatelé nepředpokládají propuštění z nemocnice dříve než za 5 dní, protože to není rutinní praxe na neurochirurgické jednotce.

Primární výsledná měření snášenlivosti a proveditelnosti budou denně shromažďována výzkumníky provádějícími intervenci a sekundární výsledná měření budou shromažďována na konci intervence nebo při propuštění z nemocnice, jak je podrobně uvedeno na obrázku 2.

Po propuštění z nemocnice se účastníci vrátí k následnému klinickému posouzení za 4 týdny, kde budou provedena dotazníková měření funkčního zotavení a hlášení nežádoucích účinků. Poté bude zapojení účastníků do studie dokončeno.

Analýzy budou provedeny na statistickém softwaru (PRISM) a budou porovnávat obě skupiny. Míra komplikací a výsledky budou uvedeny popisně. Integrita dat bude kontrolována dvěma výzkumníky a vkládána současně. Každý výzkumný pracovník bude před zahájením studie vyškolen v měření výsledků.