軟髄膜転移を伴うEGFRm NSCLCに対するベバシズマブおよびペメトレキセドによる高用量フルモネルチニブの評価

軟髄膜転移 (LM) は、進行肺がんの致命的な合併症です。 近年、肺がんの精密治療の急速な進歩により、進行肺がん患者の生存期間は大幅に延長され、LMの発生率が急速に増加しています。 進行性非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者における LM の発生率は 3% ～ 5% に達し、上皮成長因子受容体 (EGFR) 変異のある患者では 9.4% にも達すると報告されています。 LM を有する NSCLC 患者の予後は非常に不良で、治療なしの全生存期間 (OS) 中央値はわずか 4 ～ 6 週間です [1]。 薬物の浸透を制限する血液脳関門（BBB）の存在と、BBB上の輸送タンパク質の流出機構により、LM患者を効果的に治療することは依然として大きな課題である。

遺伝子変異によって引き起こされる脳または軟髄膜転移については、肺がん脳（軟髄膜）転移の診断と治療に関するコンセンサス（2017年）と2024年のNCCNガイドラインの両方が、第一選択治療としてチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）を推奨しています。 軟髄膜転移に対する第一世代および第二世代の EGFR-TKI に関する研究のほとんどは遡及的であり、有効性は比較的限定的です。 エルロチニブのパルス投与は比較的長い全生存期間（OS）を達成すると思われるが、どちらの研究も少数の患者のみを対象としていた。 アファチニブとゲフィチニブに関する 2 つの前向き研究では、OS は 4 か月を超えませんでした。 BLOOM研究には、CSFで確認された軟髄膜転移を有するEGFR変異型NSCLC患者41人が含まれ、160mg/日の用量でオシメルチニブの投与を受けた。 LM 客観的奏効率 (ORR) は 62%、無増悪生存期間 (PFS) は 8.6 か月、OS は 11.0 か月でした。 全体的な有効性には改善の余地があることが示されましたが、安全性への懸念は顕著でした。患者の66％がグレード3以上の有害事象を経験し、51％が重篤な有害事象（SAE）を経験し、22％が有害事象により治療を中止し、12％が必要な用量を経験しました。削減。 要約すると、毒性を軽減しながら、EGFR 変異型 LM を伴う NSCLC 患者の臨床転帰を改善することは、依然としてさらなる探求の重要な領域である。

フルモネルチニブ（商品名：Aifisha、旧称アルフルチニブ/AST2818）は、上海アリスト製薬が独自に開発した第3世代EGFR TKIです。 フルモネルチニブは、EGFR エクソン 20 T790M 点変異 (T790M 陽性) を有する進行患者において、強力な抗腫瘍活性と管理可能な安全性特性を実証しています。 2020年3月にNMPAによって承認されました。 2022年6月、フルモネルチニブは、EGFRエクソン19欠失またはエクソン21（L858R）置換を有する局所進行性または転移性非小細胞肺がん（NSCLC）の成人患者の第一選択治療として国家医薬品局（NMPA）から承認を取得した。突然変異。

第 I-IIa 相試験では、フルモネルチニブは良好な忍容性を示し、20 mg ～ 240 mg の用量群にわたって用量関連の毒性反応は観察されませんでした。 240 mg/日の用量では、安全性と忍容性は良好で、グレード 3 以上の有害事象 (AE) の発生率は 11%、重篤な有害事象は患者の 11% で発生しました。 AE による用量減量は患者の 6% で発生しましたが、AE のために治療を中止した患者はいませんでした。 最も一般的な副作用には、下痢 (33%)、発疹 (33%)、白血球数の減少 (28%)、血清クレアチニン上昇 (22%)、タンパク尿 (22%) が含まれ、これらはすべてグレード 1-でした。 2. 最も頻度が高かったグレード 3 以上の AE は、ALT の上昇でした (6%)。 全体として、この薬の忍容性は良好で、有害事象は比較的管理可能でした。

FAVORと名付けられたIb相臨床研究には、EGFRエクソン20ins変異を有する進行性NSCLC患者30人が登録され、フルモネルチニブを160mg/日または240mg/日の用量で投与された。 フルモネルチニブ 240 mg/日の投与を受ける 10 人の患者の初期治療コホートからのデータが発表されました。 その結果、独立審査委員会（IRC）によって評価された客観的奏効率（ORR）は60％に達し、疾患制御率（DCR）は100％であり、無増悪生存期間（PFS）にはまだ達していないことが示された。 さらに、安全性は良好であり、グレード 3 以上の有害事象の報告はなく、高用量のフルモネルチニブが EGFR の珍しい変異を持つ患者の治療に有望であることが示唆されました。

フルモネルチニブは、古典的およびまれなEGFR変異を有する進行性NSCLC患者において良好な有効性を示すことに加えて、有望な中枢神経系（CNS）活性も実証した。 前臨床研究では、動物モデルへの投与から24時間後、フルモネルチニブの脳組織AUC0-24hと血漿AUC0-24hにおけるフルモネルチニブのプロトタイプ薬剤とその主要な活性代謝物AST2818の比が1を超え、フルモネルチニブが血液脳関門を通過できることが示唆された。 (BBB)。 第 IIb 相臨床試験において、フルモネルチニブは、EGFR T790M 変異を持つ患者において、CNS 客観的奏効率 (ORR) 66%、CNS 疾患制御率 (DCR) 100%、CNS 無増悪生存期間 (PFS) 11.6 か月を達成しました。そして脳転移。 さらに、第 I/II 相試験では、CNS の有効性は用量の増加とともに増加しました。80 mg/日の用量では 60% の CNS ORR と 9.7 か月の CNS PFS が達成されましたが、160 mg/日の用量では CNS ORR が得られました。 84.6%、CNS PFS は 19.3 か月でした。 難治性軟髄膜転移（LM）患者の場合、フルモネルチニブの用量を増やすと抗腫瘍活性が向上する可能性があります。

上記の発見に基づいて、研究者らは実際の研究を実施し、データ分析により、240 mg/日の用量のフルモネルチニブが軟髄膜転移の治療に顕著な有効性を示し、患者全体が良好な忍容性を示したことが明らかになりました。 2021年5月から2023年12月までに合計48人の患者が登録され、このうちECOGパフォーマンスステータスが3以上の患者は35人で、72.9％を占めた。 これらのうち、35 人の患者 (72.9%) が以前に他の第 3 世代 EGFR-TKI 治療を受けていました。 17人の患者(35.4%)がフルモネルチニブ単独療法で治療された。 追跡期間の中央値は15か月でした。 全生存期間 (OS) 中央値は 8.433 か月 (95% CI、5.481-11.386) でした。 治療中止までの期間 (TTD) の中央値は 8.267 か月 (95% CI、5.395-11.138) でした。 月）。 臨床反応率は75%でした。 RANO-LM 放射線学的基準によると、軟髄膜転移 (LM) の客観的奏効率 (ORR) および疾患制御率 (DCR) は 50.0% でした。 それぞれ92.1%と92.1%でした。 以前の報告と一致して、この治療は全体的に忍容性が良好でした。 22 人の患者 (45.8%) が治療関連有害事象 (TRAE) を経験し、3 人の患者 (6.3%) がグレード 3 以上の TRAE を経験しました。 高用量の TKI 単独療法は軟髄膜転移患者の予後を改善するが、OS 中央値は依然として 1 年を超えないことがわかりました。 これらの患者の生存期間を延長するにはさらなる探索が必要であり、さらに多くの治療法が現在研究中です。

全身併用療法に関しては、ベバシズマブが脳脊髄液への TKI の浸透を高め、脳組織内の TKI の濃度を高めることが研究で示されています。 オシメルチニブとベバシズマブの併用療法を受けている27人の患者を遡及的に分析したところ、併用群（n=16）と単剤療法群（n=11）のOS中央値はそれぞれ18.0カ月と13.7カ月（p=0.046）であり、頭蓋内PFS (iPFS) は 10.6 か月と 5.5 か月でした (p = 0.037)。 これらの結果は、オシメルチニブとベバシズマブの併用療法が、オシメルチニブ単独療法と比較して、軟髄膜転移患者のOS中央値と頭蓋内PFSを有意に改善する可能性があることを示唆しています。 さらに、くも膜下腔内化学療法を組み合わせて局所薬物濃度を高めると、有効性と延命効果を向上させることができます。 I/II相試験では、複数の標的療法が奏功しなかった軟髄膜転移のある肺がん患者において、ペメトレキセドのくも膜下腔内注射が良好な有効性を達成したことが示されました。ORRは84.6%、OS中央値は9か月でした。 臨床反応(CRまたはPR)を達成した患者のOS中央値は12か月で、安全性プロファイルは従来の薬よりも大幅に優れていました。 ペメトレキセドを全身療法と組み合わせて静脈内投与した場合、患者は生存の面でも恩恵を受けました。 EGFR TKIで治療されたEGFR変異進行性NSCLC患者110人を対象とした後ろ向き研究では、軟髄膜転移後、ペメトレキセドの全身化学療法を受けた患者は受けなかった患者よりも全生存期間が長いことが判明した（13.7ヶ月対4.0ヶ月、p=0.008）。

上記の所見に基づいて、この研究は軟髄膜転移を有するEGFR変異NSCLC患者におけるフルモネルチニブ240mg/日とベバシズマブおよびペメトレキセドの併用の有効性と安全性を調査することを目的としています。