Evaluatie van hoge dosis furmonertinib met bevacizumab en pemetrexed voor EGFRm NSCLC met leptomeningeale metastase

Leptomeningeale metastase (LM) is een fatale complicatie van gevorderde longkanker. Door de snelle vooruitgang van precisietherapie voor longkanker is de afgelopen jaren de overlevingstijd van patiënten met gevorderde longkanker aanzienlijk toegenomen, wat heeft geleid tot een snelle stijging van de incidentie van LM. Er is gerapporteerd dat de incidentie van LM bij patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) 3% -5% bedraagt, en zelfs 9,4% bij patiënten met EGFR-mutaties (epidermale groeifactorreceptor). De prognose van NSCLC-patiënten met LM is extreem slecht, met een mediane algehele overleving (OS) van slechts 4-6 weken zonder behandeling[1]. Vanwege de aanwezigheid van de bloed-hersenbarrière (BBB), die de penetratie van geneesmiddelen beperkt, evenals de effluxmechanismen van transporteiwitten op de BBB, blijft het effectief behandelen van patiënten met LM een aanzienlijke uitdaging.

Voor hersen- of leptomeningeale metastasen veroorzaakt door genetische mutaties bevelen zowel de Lung Cancer Brain (Leptomeningeal) Metastasis Diagnosis and Treatment Consensus (2017) als de NCCN-richtlijnen uit 2024 tyrosinekinaseremmers (TKI's) aan als eerstelijnsbehandeling. De meeste onderzoeken naar EGFR-TKI's van de eerste en tweede generatie voor leptomeningeale metastasen zijn retrospectief en laten een relatief beperkte werkzaamheid zien. Pulsdosering van erlotinib lijkt een relatief langere algehele overleving (OS) te bewerkstelligen, maar beide onderzoeken omvatten slechts enkele patiënten. In twee prospectieve onderzoeken naar afatinib en gefitinib bedroeg de OS niet langer dan vier maanden. De BLOOM-studie omvatte 41 patiënten met CSF-bevestigde EGFR-mutant NSCLC met leptomeningeale metastasen die osimertinib kregen in een dosis van 160 mg/dag. Het objectieve responspercentage (ORR) van de LM was 62%, de progressievrije overleving (PFS) was 8,6 maanden en de OS 11,0 maanden. Hoewel de algehele werkzaamheid ruimte voor verbetering liet zien, waren er opmerkelijke veiligheidsproblemen: 66% van de patiënten ondervond bijwerkingen van graad 3 of hoger, 51% ondervond ernstige bijwerkingen (SAE's), 22% stopte de behandeling vanwege bijwerkingen en 12% vereiste dosis. afname. Samenvattend blijft het verbeteren van de klinische resultaten voor patiënten met EGFR-mutant NSCLC met LM, terwijl de toxiciteit wordt verminderd, een belangrijk gebied voor verder onderzoek.

Furmonertinib (merknaam: Aifisha, voorheen bekend als alflutinib/AST2818) is een EGFR-TKI van de derde generatie, onafhankelijk ontwikkeld door Shanghai Allist Pharmaceuticals. Furmonertinib heeft sterke antitumoractiviteit en beheersbare veiligheidskenmerken aangetoond bij gevorderde patiënten met EGFR exon 20 T790M-puntmutaties (T790M-positief). Het werd in maart 2020 goedgekeurd door de NMPA. In juni 2022 kreeg furmonertinib goedkeuring van de National Medical Products Administration (NMPA) voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) die EGFR exon 19-deleties of exon 21 (L858R)-substitutie herbergt. mutaties.

In het fase I-IIa-onderzoek vertoonde furmonertinib een goede verdraagbaarheid, waarbij geen dosisgerelateerde toxische reacties werden waargenomen in de dosisgroepen variërend van 20 mg tot 240 mg. Bij een dosis van 240 mg/dag waren de veiligheid en verdraagbaarheid gunstig, met een incidentie van ≥ graad 3 bijwerkingen (AE's) bij 11%, en ernstige bijwerkingen die optraden bij 11% van de patiënten. Dosisverlaging als gevolg van bijwerkingen trad op bij 6% van de patiënten en geen enkele patiënt stopte met de behandeling vanwege bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen waren diarree (33%), huiduitslag (33%), verlaagd aantal witte bloedcellen (28%), verhoogd serumcreatinine (22%) en proteïnurie (22%), allemaal van graad 1-1. 2. De meest voorkomende bijwerking van ≥ graad 3 was verhoogd ALAT (6%). Over het algemeen werd het medicijn goed verdragen en waren de bijwerkingen relatief beheersbaar.

In een klinische studie in de Ib-fase, genaamd FAVOR, werden 30 patiënten geïncludeerd met gevorderd NSCLC die EGFR Exon20ins-mutaties herbergen, die furmonertinib kregen in doses van 160 mg/dag of 240 mg/dag. Er zijn gegevens vrijgegeven van het initiële behandelcohort van 10 patiënten die 240 mg furmonertinib per dag kregen. De resultaten toonden aan dat het objectieve responspercentage (ORR), beoordeeld door de onafhankelijke beoordelingscommissie (IRC), 60% bereikte, het ziektecontrolepercentage (DCR) 100% was en dat de progressievrije overleving (PFS) nog niet is bereikt. Bovendien was de veiligheid gunstig, zonder meldingen van bijwerkingen van ≥ graad 3, wat erop wijst dat hoge doses furmonertinib veelbelovend zijn voor de behandeling van patiënten met zeldzame EGFR-mutaties.

Naast een goede werkzaamheid bij patiënten met gevorderd NSCLC die klassieke en ongebruikelijke EGFR-mutaties herbergen, heeft furmonertinib ook veelbelovende activiteit op het centrale zenuwstelsel (CZS) aangetoond. Uit preklinische onderzoeken is gebleken dat 24 uur na toediening in diermodellen de verhouding van het prototypegeneesmiddel van furmonertinib en zijn belangrijkste actieve metaboliet AST2818 in de AUC0-24h van het hersenweefsel ten opzichte van de AUC0-24h in het plasma groter was dan 1, wat erop wijst dat furmonertinib de bloed-hersenbarrière kan binnendringen. (BBB). In zijn klinische fase IIb-onderzoek bereikte furmonertinib een objectief responspercentage (ORR) van het CZS van 66%, een CZS-ziektecontrolepercentage (DCR) van 100% en een CZS-progressievrije overleving (PFS) van 11,6 maanden bij patiënten met een EGFR T790M-mutatie. en hersenmetastasen. Bovendien nam in de Fase I/II-studie de werkzaamheid van het CZS toe met hogere doses: de dosis van 80 mg/dag bereikte een CZS ORR van 60% en een CZS PFS van 9,7 maanden, terwijl de dosis van 160 mg/dag resulteerde in een CZS ORR. van 84,6% en een CZS PFS van 19,3 maanden. Voor patiënten met refractaire leptomeningeale metastase (LM) kan het verhogen van de dosis furmonertinib een verhoogde antitumoractiviteit bieden.

Op basis van de bovenstaande bevindingen voerden onderzoekers een praktijkonderzoek uit, en uit gegevensanalyse bleek dat furmonertinib in een dosis van 240 mg/dag een significante werkzaamheid vertoonde bij de behandeling van leptomeningeale metastasen, waarbij patiënten over het algemeen een goede verdraagbaarheid vertoonden. Van mei 2021 tot december 2023 waren in totaal 48 patiënten geïncludeerd, van wie 35 patiënten een ECOG-prestatiestatus ≥3 hadden, goed voor 72,9%. Hiervan hadden 35 patiënten (72,9%) eerder andere EGFR-TKI-behandelingen van de derde generatie ontvangen. Zeventien patiënten (35,4%) werden behandeld met monotherapie met furmonertinib. De mediane follow-upduur bedroeg 15 maanden. De mediane totale overleving (OS) was 8,433 maanden (95% BI: 5,481-11,386). maanden) en de mediane tijd tot stopzetting van de behandeling (TTD) was 8,267 maanden (95% BI, 5,395-11,138 maanden). Het klinische responspercentage was 75%. Volgens de radiologische criteria van RANO-LM waren het objectieve responspercentage (ORR) en het ziektecontrolepercentage (DCR) van leptomeningeale metastasen (LM) 50,0%. en 92,1% respectievelijk. De behandeling werd over het algemeen goed verdragen, in overeenstemming met eerdere rapporten. Tweeëntwintig patiënten (45,8%) ondervonden behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAE's) en drie patiënten (6,3%) ondervonden TRAE's ≥ graad 3. We ontdekten dat een hoge dosis TKI-monotherapie de prognose verbeterde bij patiënten met leptomeningeale metastasen, maar dat de mediane OS nog steeds niet langer dan één jaar bedroeg. Verder onderzoek is nodig om de overleving bij deze patiënten te verlengen, en er worden momenteel meer behandelingsmodaliteiten onderzocht.

In termen van systemische combinatietherapie hebben onderzoeken aangetoond dat bevacizumab de penetratie van TKI's in het hersenvocht kan bevorderen, waardoor de concentratie ervan in hersenweefsel toeneemt. Uit een retrospectieve analyse van 27 patiënten die osimertinib in combinatie met bevacizumab kregen, bleek dat de mediane OS in de combinatiegroep (n=16) en de monotherapiegroep (n=11) respectievelijk 18,0 maanden en 13,7 maanden (p=0,046) was, en intracraniaal. PFS (iPFS) was 10,6 maanden en 5,5 maanden (p = 0,037). Deze resultaten suggereren dat osimertinib in combinatie met bevacizumab de mediane OS en intracraniale PFS significant kan verbeteren bij patiënten met leptomeningeale metastasen vergeleken met osimertinib monotherapie. Bovendien kan het combineren van intrathecale chemotherapie om de lokale geneesmiddelconcentratie te verhogen de werkzaamheid en overlevingsvoordelen verbeteren. Uit een I/II-fasestudie bleek dat intrathecale injectie van pemetrexed een goede werkzaamheid bereikte bij longkankerpatiënten met leptomeningeale metastasen bij wie meerdere gerichte therapieën niet hadden gefaald: de ORR was 84,6% en de mediane OS was 9 maanden. Onder patiënten die een klinische respons (CR of PR) bereikten, was de mediane OS 12 maanden en was het veiligheidsprofiel significant beter dan bij traditionele geneesmiddelen. Wanneer pemetrexed intraveneus werd toegediend in combinatie met systemische therapie, profiteerden de patiënten er ook van in termen van overleving. Uit een retrospectief onderzoek onder 110 patiënten met EGFR-mutant gevorderd NSCLC die werden behandeld met EGFR TKI's bleek dat patiënten die systemische pemetrexed-chemotherapie kregen na leptomeningeale metastasen een langere algehele overleving hadden dan degenen die dat niet kregen (13,7 versus 4,0 maanden, p = 0,008).

Gebaseerd op de bovenstaande bevindingen heeft dit onderzoek tot doel de werkzaamheid en veiligheid van furmonertinib 240 mg/dag in combinatie met bevacizumab en pemetrexed te onderzoeken bij EGFR-mutante NSCLC-patiënten met leptomeningeale metastasen.