Ocena dużych dawek furmonertynibu z bewacyzumabem i pemetreksedem w leczeniu NSCLC EGFRm z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych

Przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych (LM) są śmiertelnym powikłaniem zaawansowanego raka płuc. W ostatnich latach, wraz z szybkim rozwojem terapii precyzyjnej raka płuca, przeżycie chorych na zaawansowanego raka płuca znacznie się wydłużyło, co doprowadziło do szybkiego wzrostu częstości występowania LM. Podaje się, że częstość występowania LM u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) sięga 3–5%, a wśród pacjentów z mutacjami receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) sięga 9,4%. Rokowanie u pacjentów z NSCLC i LM jest bardzo złe, a mediana całkowitego przeżycia (OS) bez leczenia wynosi zaledwie 4–6 tygodni [1]. Ze względu na obecność bariery krew-mózg (BBB), która ogranicza przenikanie leków, a także mechanizmy wypływu białek transportowych na BBB, skuteczne leczenie pacjentów z LM pozostaje istotnym wyzwaniem.

W przypadku przerzutów do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych spowodowanych mutacjami genetycznymi zarówno konsensus dotyczący diagnostyki i leczenia przerzutów raka płuc (Leptomeningeal) (2017), jak i wytyczne NCCN z 2024 r. zalecają inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI) jako leczenie pierwszego rzutu. Większość badań nad EGFR-TKI pierwszej i drugiej generacji w leczeniu przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych ma charakter retrospektywny i wykazuje stosunkowo ograniczoną skuteczność. Wydaje się, że pulsacyjne dawkowanie erlotynibu umożliwia stosunkowo dłuższe przeżycie całkowite (OS), jednak w obu badaniach uczestniczyło tylko kilku pacjentów. W dwóch prospektywnych badaniach dotyczących afatynibu i gefitynibu OS nie przekraczał czterech miesięcy. Do badania BLOOM włączono 41 pacjentów z NSCLC z mutacją EGFR w CSF i przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych, którzy otrzymywali ozymertynib w dawce 160 mg/d. Odsetek obiektywnych odpowiedzi LM (ORR) wyniósł 62%, przeżycie wolne od progresji (PFS) wyniosło 8,6 miesiąca, a OS wyniosło 11,0 miesięcy. Chociaż ogólna skuteczność wykazała, że ​​można ją poprawić, zauważalne były obawy dotyczące bezpieczeństwa: u 66% pacjentów wystąpiły zdarzenia niepożądane stopnia 3. lub wyższego, u 51% poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE), 22% przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych, a 12% wymagało podania dawki zmniejszenie. Podsumowując, poprawa wyników klinicznych u pacjentów z NSCLC z mutacją EGFR i LM, przy jednoczesnym zmniejszeniu toksyczności, pozostaje kluczowym obszarem dalszych badań.

Furmonertynib (nazwa handlowa: Aifisha, wcześniej znany jako alflutinib/AST2818) to TKI EGFR trzeciej generacji opracowany niezależnie przez Shanghai Allist Pharmaceuticals. Furmonertynib wykazał silne działanie przeciwnowotworowe i możliwe do opanowania cechy bezpieczeństwa u pacjentów w zaawansowanym stadium z mutacjami punktowymi T790M w eksonie 20 EGFR (T790M-dodatni). Został zatwierdzony przez NMPA w marcu 2020 r. W czerwcu 2022 r. furmonertynib uzyskał zgodę Krajowej Agencji ds. Produktów Medycznych (NMPA) do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC) z delecją w eksonie 19 lub substytucją w eksonie 21 (L858R) w EGFR mutacje.

W badaniu fazy I-IIa furmonertynib wykazał dobrą tolerancję i nie zaobserwowano żadnych reakcji toksycznych zależnych od dawki w grupach dawek w zakresie od 20 mg do 240 mg. Bezpieczeństwo i tolerancja dawki 240 mg/dobę były korzystne, częstość występowania zdarzeń niepożądanych ≥ 3. stopnia (AE) wynosiła 11%, a poważne zdarzenia niepożądane występowały u 11% pacjentów. Zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych nastąpiło u 6% pacjentów i żaden pacjent nie przerwał leczenia z powodu działań niepożądanych. Do najczęstszych działań niepożądanych należały biegunka (33%), wysypka (33%), zmniejszenie liczby białych krwinek (28%), podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy (22%) i białkomocz (22%), wszystkie stopnia 1- 2. Najczęstszym AE ≥ stopnia 3 było podwyższone stężenie AlAT (6%). Ogólnie lek był dobrze tolerowany, a działania niepożądane były stosunkowo łatwe do opanowania.

Do badania klinicznego fazy Ib o nazwie FAVOR włączono 30 pacjentów z zaawansowanym NSCLC z mutacjami w eksonie 20in EGFR, którzy otrzymywali furmonertynib w dawkach 160 mg/dobę lub 240 mg/dobę. Opublikowano dane z początkowej kohorty 10 pacjentów otrzymujących furmonertynib w dawce 240 mg/dobę. Wyniki wykazały, że odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) oceniony przez niezależną komisję przeglądową (IRC) osiągnął 60%, wskaźnik kontroli choroby (DCR) wyniósł 100%, a przeżycie wolne od progresji (PFS) nie zostało jeszcze osiągnięte. Ponadto bezpieczeństwo było korzystne i brak doniesień o zdarzeniach niepożądanych ≥ 3. stopnia, co sugeruje, że furmonertynib w dużych dawkach jest obiecujący w leczeniu pacjentów z niezbyt częstymi mutacjami w genie EGFR.

Oprócz dobrej skuteczności u pacjentów z zaawansowanym NSCLC z klasycznymi i rzadkimi mutacjami EGFR, furmonertynib wykazał również obiecujące działanie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Badania przedkliniczne wykazały, że 24 godziny po podaniu na modelach zwierzęcych stosunek prototypowego leku furmonertynibu i jego głównego aktywnego metabolitu AST2818 w tkance mózgowej do AUC0-24h w osoczu był większy niż 1, co sugeruje, że furmonertynib może przenikać przez barierę krew-mózg (BBB). W badaniu klinicznym fazy IIb furmonertynib osiągnął współczynnik obiektywnej odpowiedzi (ORR) w OUN na poziomie 66%, wskaźnik kontroli choroby OUN (DCR) na poziomie 100% i czas przeżycia wolny od progresji w OUN (PFS) wynoszący 11,6 miesiąca u pacjentów z mutacją T790M w genie EGFR i przerzuty do mózgu. Dodatkowo w badaniu fazy I/II skuteczność OUN wzrastała wraz z większymi dawkami: dawka 80 mg/dobę powodowała ORR OUN wynoszący 60% i PFS OUN wynoszący 9,7 miesiąca, podczas gdy dawka 160 mg/dobę powodowała ORR OUN wynoszący 84,6% i PFS w OUN wynoszący 19,3 miesiąca. U pacjentów z opornymi na leczenie przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych (LM) zwiększenie dawki furmonertynibu może zapewnić zwiększone działanie przeciwnowotworowe.

W oparciu o powyższe ustalenia naukowcy przeprowadzili badanie w warunkach rzeczywistych, a analiza danych wykazała, że ​​furmonertynib w dawce 240 mg/dobę wykazał znaczną skuteczność w leczeniu przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych, a pacjenci ogólnie wykazywali się dobrą tolerancją. Od maja 2021 r. do grudnia 2023 r. do badania włączono łącznie 48 pacjentów, z czego 35 pacjentów miało stan sprawności ECOG ≥3, co stanowi 72,9%. Spośród nich 35 pacjentów (72,9%) otrzymywało wcześniej inne leczenie EGFR-TKI trzeciej generacji. Siedemnastu pacjentów (35,4%) leczono furmonertynibem w monoterapii. Mediana czasu obserwacji wyniosła 15 miesięcy. Mediana całkowitego przeżycia (OS) wyniosła 8,433 miesiąca (95% CI, 5,481–11,386 miesięcy), a mediana czasu do zakończenia leczenia (TTD) wyniosła 8,267 miesiąca (95% CI, 5,395-11,138 miesiące). Wskaźnik odpowiedzi klinicznej wyniósł 75%. Według kryteriów radiologicznych RANO-LM odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) i wskaźnik kontroli choroby (DCR) w przypadku przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych (LM) wyniósł 50,0% i 92,1%, odpowiednio. Leczenie było ogólnie dobrze tolerowane, zgodnie z wcześniejszymi doniesieniami. U dwudziestu dwóch pacjentów (45,8%) wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (TRAE), a u trzech pacjentów (6,3%) wystąpiły zdarzenia TRAE ≥ 3. stopnia. Stwierdziliśmy, że monoterapia dużymi dawkami TKI poprawia rokowanie u pacjentów z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych, ale mediana OS nadal nie przekracza jednego roku. Konieczne są dalsze badania, aby wydłużyć przeżycie tych pacjentów, a obecnie badane są dalsze metody leczenia.

W zakresie ogólnoustrojowej terapii skojarzonej badania wykazały, że bewacyzumab może zwiększać przenikanie TKI do płynu mózgowo-rdzeniowego, zwiększając ich stężenie w tkance mózgowej. Retrospektywna analiza 27 pacjentów otrzymujących ozymertynib w skojarzeniu z bewacyzumabem wykazała, że ​​mediana OS w grupie leczenia skojarzonego (n=16) i grupie monoterapii (n=11) wyniosła odpowiednio 18,0 miesięcy i 13,7 miesięcy (p = 0,046), a PFS (iPFS) wyniósł 10,6 miesiąca i 5,5 miesiąca (p = 0,037). Wyniki te sugerują, że ozymertynib w skojarzeniu z bewacyzumabem może znacząco poprawić medianę OS i wewnątrzczaszkowy PFS u pacjentów z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych w porównaniu z monoterapią ozymertynibem. Ponadto połączenie chemioterapii dooponowej w celu zwiększenia miejscowego stężenia leku może poprawić skuteczność i korzyści w zakresie przeżycia. Badanie I/II fazy wykazało, że dokanałowe wstrzyknięcie pemetreksedu zapewnia dobrą skuteczność u pacjentów z rakiem płuca z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych, u których zawiodły wielokrotne linie leczenia celowanego: ORR wyniósł 84,6%, a mediana OS wyniosła 9 miesięcy. Wśród pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną (CR lub PR), mediana OS wyniosła 12 miesięcy, a profil bezpieczeństwa był istotnie lepszy niż w przypadku leków tradycyjnych. Gdy pemetreksed podawano dożylnie w skojarzeniu z terapią ogólnoustrojową, pacjenci również odnosili korzyści w zakresie przeżycia. Retrospektywne badanie z udziałem 110 pacjentów z zaawansowanym NSCLC z mutacją EGFR leczonych TKI EGFR wykazało, że po przerzutach do opon mózgowo-rdzeniowych pacjenci, którzy otrzymywali chemioterapię pemetreksedem ogólnoustrojowo, mieli dłuższe przeżycie całkowite w porównaniu z tymi, którzy jej nie otrzymywali (13,7 vs 4,0 miesięcy, p = 0,008).

W oparciu o powyższe ustalenia celem tego badania jest zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania furmonertynibu w dawce 240 mg/dobę w skojarzeniu z bewacyzumabem i pemetreksedem u pacjentów z NSCLC z mutacją EGFR i przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych.