Évaluation du furmonertinib à haute dose avec le bevacizumab et le pémétrexed pour le CPNPC EGFRm avec métastases leptoméningées

Les métastases leptoméningées (LM) sont une complication mortelle du cancer du poumon avancé. Ces dernières années, avec les progrès rapides du traitement de précision du cancer du poumon, la durée de survie des patients atteints d’un cancer du poumon avancé a considérablement augmenté, entraînant une augmentation rapide de l’incidence du LM. Il est rapporté que l'incidence de LM chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) atteint 3 à 5 %, et jusqu'à 9,4 % chez les patients présentant des mutations du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Le pronostic des patients atteints de CPNPC atteint de LM est extrêmement sombre, avec une survie globale (SG) médiane de seulement 4 à 6 semaines sans traitement[1]. En raison de la présence de la barrière hémato-encéphalique (BBB), qui limite la pénétration des médicaments, ainsi que des mécanismes d'efflux des protéines de transport sur la BHE, traiter efficacement les patients atteints de LM reste un défi important.

Pour les métastases cérébrales ou leptoméningées provoquées par des mutations génétiques, le consensus sur le diagnostic et le traitement des métastases cérébrales du cancer du poumon (leptoméningé) (2017) et les lignes directrices du NCCN de 2024 recommandent les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) comme traitement de première intention. La plupart des études sur les ITK-EGFR de première et deuxième génération pour les métastases leptoméningées sont rétrospectives et montrent une efficacité relativement limitée. L'administration pulsée d'erlotinib semble permettre une survie globale (SG) relativement plus longue, mais les deux études n'incluaient que quelques patients. Dans deux études prospectives sur l'afatinib et le géfitinib, la SG n'a pas dépassé quatre mois. L'étude BLOOM a inclus 41 patients atteints d'un CPNPC mutant EGFR confirmé dans le LCR et présentant des métastases leptoméningées, qui ont reçu de l'osimertinib à la dose de 160 mg/j. Le taux de réponse objective (ORR) de la LM était de 62 %, la survie sans progression (SSP) de 8,6 mois et la SG de 11,0 mois. Bien que l'efficacité globale puisse être améliorée, des problèmes de sécurité étaient notables : 66 % des patients ont présenté des événements indésirables de grade 3 ou plus, 51 % ont présenté des événements indésirables graves (EIG), 22 % ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables et 12 % ont eu besoin d'une dose. réduction. En résumé, l’amélioration des résultats cliniques pour les patients atteints d’un CPNPC mutant EGFR avec LM, tout en réduisant la toxicité, reste un domaine clé pour une exploration plus approfondie.

Le furmonertinib (nom de marque : Aifisha, anciennement connu sous le nom d'alflutinib/AST2818) est un ITK EGFR de troisième génération développé indépendamment par Shanghai Allist Pharmaceuticals. Le furmonertinib a démontré une forte activité antitumorale et des caractéristiques de sécurité gérables chez les patients avancés présentant des mutations ponctuelles T790M de l'exon 20 de l'EGFR (T790M-positif). Il a été approuvé par la NMPA en mars 2020. En juin 2022, le furmonertinib a reçu l'approbation de la National Medical Products Administration (NMPA) pour le traitement de première intention des patients adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique hébergeant des délétions de l'exon 19 de l'EGFR ou une substitution de l'exon 21 (L858R). mutations.

Dans l'étude de phase I-IIa, le furmonertinib a démontré une bonne tolérance, sans aucune réaction toxique liée à la dose observée dans les groupes de doses allant de 20 mg à 240 mg. À la dose de 240 mg/jour, la sécurité et la tolérabilité étaient favorables, avec une incidence d'événements indésirables (EI) ≥ Grade 3 à 11 % et des événements indésirables graves survenus chez 11 % des patients. Une réduction de dose due à des EI s'est produite chez 6 % des patients, et aucun patient n'a arrêté le traitement en raison d'EI. Les effets indésirables les plus courants comprenaient la diarrhée (33 %), les éruptions cutanées (33 %), la diminution du nombre de globules blancs (28 %), l'augmentation de la créatinine sérique (22 %) et la protéinurie (22 %), tous de grade 1- 2. L’EI de grade ≥ 3 le plus fréquent était une ALT élevée (6 %). Dans l’ensemble, le médicament a été bien toléré et les événements indésirables ont été relativement gérables.

Une étude clinique de phase Ib nommée FAVOR a recruté 30 patients atteints d'un CPNPC avancé porteur de mutations EGFR Exon20ins, qui ont reçu du furmonertinib à des doses de 160 mg/jour ou 240 mg/jour. Les données de la cohorte de traitement initiale de 10 patients recevant 240 mg/jour de furmonertinib ont été publiées. Les résultats ont montré que le taux de réponse objective (ORR) évalué par le comité d'examen indépendant (IRC) atteignait 60 %, le taux de contrôle de la maladie (DCR) était de 100 % et la survie sans progression (SSP) n'a pas encore été atteinte. De plus, l'innocuité était favorable, aucun événement indésirable de grade ≥ 3 n'ayant été signalé, ce qui suggère que le furmonertinib à forte dose est prometteur pour le traitement des patients présentant des mutations rares de l'EGFR.

En plus de montrer une bonne efficacité chez les patients atteints d'un CPNPC avancé porteur de mutations classiques et rares de l'EGFR, le furmonertinib a également démontré une activité prometteuse sur le système nerveux central (SNC). Des études précliniques ont indiqué que 24 heures après l'administration dans des modèles animaux, le rapport entre le médicament prototype du furmonertinib et son principal métabolite actif AST2818 dans le tissu cérébral (ASC0-24h) et l'ASC0-24h plasmatique était supérieur à 1, ce qui suggère que le furmonertinib peut pénétrer la barrière hémato-encéphalique. (BBB). Dans son étude clinique de phase IIb, le furmonertinib a atteint un taux de réponse objective (ORR) du SNC de 66 %, un taux de contrôle de la maladie (DCR) du SNC de 100 % et une survie sans progression (SSP) du SNC de 11,6 mois chez les patients porteurs de la mutation EGFR T790M. et métastases cérébrales. De plus, dans son étude de phase I/II, l'efficacité sur le SNC a augmenté avec des doses plus élevées : la dose de 80 mg/jour a permis d'obtenir un TRO sur le SNC de 60 % et une SSP sur le SNC de 9,7 mois, tandis que la dose de 160 mg/jour a entraîné un TRO sur le SNC. de 84,6 % et une PFS du SNC de 19,3 mois. Pour les patients présentant des métastases leptoméningées (LM) réfractaires, l'augmentation de la dose de furmonertinib peut offrir une activité antitumorale accrue.

Sur la base des résultats ci-dessus, les chercheurs ont mené une étude réelle et l'analyse des données a révélé que le furmonertinib à une dose de 240 mg/jour a démontré une efficacité significative dans le traitement des métastases leptoméningées, les patients présentant globalement une bonne tolérance. De mai 2021 à décembre 2023, un total de 48 patients ont été recrutés, parmi lesquels 35 patients avaient un indice de performance ECOG ≥3, soit 72,9 %. Parmi eux, 35 patients (72,9 %) avaient déjà reçu d’autres traitements EGFR-TKI de troisième génération. Dix-sept patients (35,4 %) ont été traités par furmonertinib en monothérapie. La durée médiane de suivi était de 15 mois. La survie globale (SG) médiane était de 8,433 mois (IC à 95 %, 5,481-11,386). mois), et le délai médian jusqu'à l'arrêt du traitement (DTT) était de 8,267 mois (IC à 95 %, 5,395-11,138 mois). Le taux de réponse clinique était de 75 %. Selon les critères radiologiques RANO-LM, le taux de réponse objective (ORR) et le taux de contrôle de la maladie (DCR) des métastases leptoméningées (LM) étaient de 50,0 % et 92,1%, respectivement. Le traitement a été globalement bien toléré, conformément aux rapports précédents. Vingt-deux patients (45,8 %) ont présenté des événements indésirables liés au traitement (ETR) et trois patients (6,3 %) ont présenté des EART de grade ≥ 3. Nous avons constaté que la monothérapie à haute dose d'ITK améliorait le pronostic chez les patients présentant des métastases leptoméningées, mais que la SG médiane ne dépassait toujours pas un an. Des explorations plus approfondies sont nécessaires pour prolonger la survie de ces patients, et davantage de modalités de traitement sont actuellement à l'étude.

En termes de thérapie systémique combinée, des études ont montré que le bevacizumab peut améliorer la pénétration des ITK dans le liquide céphalo-rachidien, augmentant ainsi leur concentration dans les tissus cérébraux. Une analyse rétrospective de 27 patients recevant de l'osimertinib en association avec du bevacizumab a montré que la SG médiane dans le groupe d'association (n = 16) et le groupe de monothérapie (n = 11) était de 18,0 mois et 13,7 mois (p = 0,046), respectivement, et intracrânienne. La SSP (iPFS) était de 10,6 mois et 5,5 mois (p = 0,037). Ces résultats suggèrent que l'osimertinib associé au bevacizumab pourrait améliorer significativement la SG médiane et la SSP intracrânienne chez les patients présentant des métastases leptoméningées par rapport à l'osimertinib en monothérapie. De plus, la combinaison d’une chimiothérapie intrathécale pour augmenter la concentration locale du médicament peut améliorer l’efficacité et les bénéfices en matière de survie. Une étude de phase I/II a montré que l'injection intrathécale de pémétrexed était efficace chez les patients atteints d'un cancer du poumon présentant des métastases leptoméningées et qui avaient échoué à plusieurs lignes de traitement ciblé : l'ORR était de 84,6 % et la SG médiane était de 9 mois. Parmi les patients ayant obtenu une réponse clinique (RC ou PR), la SG médiane était de 12 mois et le profil d'innocuité était significativement meilleur qu'avec les médicaments traditionnels. Lorsque le pémétrexed était administré par voie intraveineuse en association avec un traitement systémique, les patients en bénéficiaient également en termes de survie. Une étude rétrospective portant sur 110 patients atteints d'un CPNPC avancé mutant EGFR traités avec des ITK EGFR a révélé qu'après une métastase leptoméningée, les patients ayant reçu une chimiothérapie systémique au pémétrexed avaient une survie globale plus longue que ceux qui n'en avaient pas reçu (13,7 contre 4,0 mois, p = 0,008) .

Sur la base des résultats ci-dessus, cette étude vise à explorer l'efficacité et l'innocuité du furmonertinib 240 mg/jour associé au bevacizumab et au pemetrexed chez les patients atteints d'un CPNPC mutant EGFR présentant des métastases leptoméningées.