Valutazione di Furmonertinib ad alte dosi con Bevacizumab e Pemeterxed per NSCLC EGFRm con metastasi leptomeningee

Le metastasi leptomeningee (LM) sono una complicanza fatale del cancro polmonare avanzato. Negli ultimi anni, con il rapido progresso della terapia di precisione per il cancro del polmone, il tempo di sopravvivenza dei pazienti con cancro del polmone avanzato è aumentato significativamente, portando ad un rapido aumento dell’incidenza della LM. È stato riportato che l’incidenza di LM nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato raggiunge il 3%-5% e arriva fino al 9,4% tra i pazienti con mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). La prognosi dei pazienti affetti da NSCLC con LM è estremamente sfavorevole, con una sopravvivenza globale (OS) mediana di sole 4-6 settimane senza trattamento[1]. A causa della presenza della barriera emato-encefalica (BBB), che limita la penetrazione dei farmaci, nonché dei meccanismi di efflusso delle proteine ​​di trasporto sulla BBB, il trattamento efficace dei pazienti affetti da LM rimane una sfida significativa.

Per le metastasi cerebrali o leptomeningee causate da mutazioni genetiche, sia il Lung Cancer Brain (Leptomeningeal) Metastasis Diagnosis and Treatment Consensus (2017) che le Linee guida NCCN del 2024 raccomandano gli inibitori della tirosina chinasi (TKI) come trattamento di prima linea. La maggior parte degli studi sugli EGFR-TKI di prima e seconda generazione per le metastasi leptomeningee sono retrospettivi e mostrano un’efficacia relativamente limitata. La somministrazione pulsata di erlotinib sembra garantire una sopravvivenza globale (OS) relativamente più lunga, ma entrambi gli studi hanno incluso solo pochi pazienti. In due studi prospettici su afatinib e gefitinib, l’OS non ha superato i quattro mesi. Lo studio BLOOM ha incluso 41 pazienti con NSCLC con mutazione di EGFR confermato nel liquido cerebrospinale con metastasi leptomeningee che hanno ricevuto osimertinib alla dose di 160 mg/die. Il tasso di risposta obiettiva (ORR) al LM è stato del 62%, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata di 8,6 mesi e l’OS è stata di 11,0 mesi. Sebbene l’efficacia complessiva abbia mostrato margini di miglioramento, i problemi di sicurezza sono stati notevoli: il 66% dei pazienti ha manifestato eventi avversi di grado 3 o superiore, il 51% ha manifestato eventi avversi gravi (SAE), il 22% ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi e il 12% ha richiesto una dose riduzione. In sintesi, il miglioramento degli esiti clinici per i pazienti affetti da NSCLC con mutazione EGFR con LM, riducendo al contempo la tossicità, rimane un’area chiave da esplorare ulteriormente.

Furmonertinib (nome commerciale: Aifisha, precedentemente noto come alflutinib/AST2818) è un TKI EGFR di terza generazione sviluppato in modo indipendente da Shanghai Allist Pharmaceuticals. Furmonertinib ha dimostrato una forte attività antitumorale e caratteristiche di sicurezza gestibili in pazienti avanzati con mutazioni puntiformi T790M dell'esone 20 di EGFR (T790M-positivi). È stato approvato dall'NMPA nel marzo 2020. Nel giugno 2022, furmonertinib ha ricevuto l'approvazione dalla National Medical Products Administration (NMPA) per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico che presenta delezioni nell'esone 19 di EGFR o sostituzione nell'esone 21 (L858R) mutazioni.

Nello studio di Fase I-IIa, furmonertinib ha dimostrato una buona tollerabilità, senza reazioni tossiche correlate alla dose osservate nei gruppi di dosaggio compresi tra 20 mg e 240 mg. Alla dose di 240 mg/die, la sicurezza e la tollerabilità erano favorevoli, con un’incidenza di eventi avversi (EA) di grado ≥ 3 pari all’11% e eventi avversi gravi verificatisi nell’11% dei pazienti. La riduzione della dose dovuta agli eventi avversi si è verificata nel 6% dei pazienti e nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa degli eventi avversi. Le reazioni avverse più comuni includevano diarrea (33%), eruzione cutanea (33%), diminuzione della conta dei globuli bianchi (28%), aumento della creatinina sierica (22%) e proteinuria (22%), tutte di grado 1- 2. L’evento avverso di grado ≥ 3 più frequente è stato l’aumento dell’ALT (6%). Nel complesso, il farmaco è stato ben tollerato e gli eventi avversi sono stati relativamente gestibili.

Uno studio clinico di fase Ib denominato FAVOR ha arruolato 30 pazienti con NSCLC avanzato portatori di mutazioni EGFR Exon20ins, che hanno ricevuto furmonertinib a dosi di 160 mg/giorno o 240 mg/giorno. Sono stati pubblicati i dati della coorte di trattamento iniziale di 10 pazienti trattati con 240 mg/die di furmonertinib. I risultati hanno mostrato che il tasso di risposta obiettiva (ORR) valutato dal comitato di revisione indipendente (IRC) ha raggiunto il 60%, il tasso di controllo della malattia (DCR) è stato del 100% e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) non è stata ancora raggiunta. Inoltre, la sicurezza è stata favorevole, senza segnalazioni di eventi avversi di grado ≥ 3, suggerendo che furmonertinib ad alte dosi è promettente per il trattamento di pazienti con mutazioni non comuni dell’EGFR.

Oltre a mostrare una buona efficacia nei pazienti con NSCLC avanzato che presentano mutazioni EGFR classiche e non comuni, furmonertinib ha anche dimostrato un’attività promettente sul sistema nervoso centrale (SNC). Studi preclinici hanno indicato che 24 ore dopo la somministrazione in modelli animali, il rapporto tra il farmaco prototipo di furmonertinib e il suo principale metabolita attivo AST2818 nell'AUC0-24h del tessuto cerebrale e l'AUC0-24h nel plasma era maggiore di 1, suggerendo che furmonertinib può penetrare la barriera ematoencefalica (BBB). Nel suo studio clinico di Fase IIb, furmonertinib ha raggiunto un tasso di risposta obiettiva (ORR) del sistema nervoso centrale del 66%, un tasso di controllo della malattia del sistema nervoso centrale (DCR) del 100% e una sopravvivenza libera da progressione (PFS) del sistema nervoso centrale di 11,6 mesi in pazienti con mutazione T790M dell'EGFR. e metastasi cerebrali. Inoltre, nello studio di Fase I/II, l’efficacia sul sistema nervoso centrale è aumentata con dosi più elevate: la dose da 80 mg/die ha ottenuto un ORR sul sistema nervoso centrale del 60% e una PFS sul sistema nervoso centrale di 9,7 mesi, mentre la dose di 160 mg/die ha prodotto un ORR sul sistema nervoso centrale. dell’84,6% e una sopravvivenza libera da progressione a livello del sistema nervoso centrale di 19,3 mesi. Per i pazienti con metastasi leptomeningee (LM) refrattarie, l’aumento della dose di furmonertinib può offrire una maggiore attività antitumorale.

Sulla base dei risultati di cui sopra, i ricercatori hanno condotto uno studio nel mondo reale e l’analisi dei dati ha rivelato che furmonertinib alla dose di 240 mg/giorno ha dimostrato un’efficacia significativa nel trattamento delle metastasi leptomeningee, con i pazienti che nel complesso hanno mostrato una buona tollerabilità. Da maggio 2021 a dicembre 2023 sono stati arruolati un totale di 48 pazienti, di cui 35 pazienti avevano un performance status ECOG ≥ 3, pari al 72,9%. Di questi, 35 pazienti (72,9%) avevano precedentemente ricevuto altri trattamenti EGFR-TKI di terza generazione. Diciassette pazienti (35,4%) sono stati trattati con furmonertinib in monoterapia. Il tempo medio di follow-up è stato di 15 mesi. La sopravvivenza globale mediana (OS) è stata di 8,433 mesi (IC al 95%, 5,481-11,386 mesi) e il tempo mediano alla sospensione del trattamento (TTD) è stato di 8,267 mesi (IC al 95%, 5,395-11,138 mesi). Il tasso di risposta clinica è stato del 75%. Secondo i criteri radiologici RANO-LM, il tasso di risposta obiettiva (ORR) delle metastasi leptomeningee (LM) e il tasso di controllo della malattia (DCR) erano del 50,0% e 92,1%, rispettivamente. Il trattamento è stato nel complesso ben tollerato, in linea con quanto riportato in precedenza. Ventidue pazienti (45,8%) hanno manifestato eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) e tre pazienti (6,3%) hanno manifestato TRAE di grado ≥ 3. Abbiamo scoperto che la monoterapia con TKI ad alte dosi ha migliorato la prognosi nei pazienti con metastasi leptomeningee, ma l’OS mediana non superava ancora un anno. Sono necessarie ulteriori esplorazioni per estendere la sopravvivenza in questi pazienti e sono attualmente allo studio ulteriori modalità di trattamento.

In termini di terapia di combinazione sistemica, gli studi hanno dimostrato che bevacizumab può migliorare la penetrazione dei TKI nel liquido cerebrospinale, aumentandone la concentrazione nel tessuto cerebrale. Un'analisi retrospettiva di 27 pazienti trattati con osimertinib in combinazione con bevacizumab ha mostrato che l'OS mediana nel gruppo in combinazione (n=16) e nel gruppo in monoterapia (n=11) era rispettivamente di 18,0 mesi e 13,7 mesi (p = 0,046) e la sopravvivenza intracranica La PFS (iPFS) è stata di 10,6 mesi e 5,5 mesi (p = 0,037). Questi risultati suggeriscono che osimertinib combinato con bevacizumab può migliorare significativamente l’OS mediana e la PFS intracranica nei pazienti con metastasi leptomeningee rispetto alla monoterapia con osimertinib. Inoltre, la combinazione della chemioterapia intratecale per aumentare la concentrazione locale del farmaco può migliorare l’efficacia e i benefici in termini di sopravvivenza. Uno studio di fase I/II ha dimostrato che l’iniezione intratecale di pemeterxed ha raggiunto una buona efficacia nei pazienti affetti da cancro del polmone con metastasi leptomeningee che avevano fallito più linee di terapia mirata: l’ORR è stato dell’84,6% e l’OS mediana è stata di 9 mesi. Tra i pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica (CR o PR), l’OS mediana è stata di 12 mesi e il profilo di sicurezza è stato significativamente migliore rispetto ai farmaci tradizionali. Quando il pemeterxed è stato somministrato per via endovenosa in combinazione con la terapia sistemica, i pazienti hanno beneficiato anche in termini di sopravvivenza. Uno studio retrospettivo su 110 pazienti con NSCLC avanzato con mutazione dell'EGFR trattati con TKI dell'EGFR ha rilevato che dopo metastasi leptomeningee, i pazienti che hanno ricevuto chemioterapia sistemica con pemeterxed hanno avuto una sopravvivenza globale più lunga rispetto a quelli che non l'hanno ricevuta (13,7 vs 4,0 mesi, p = 0,008).

Sulla base dei risultati di cui sopra, questo studio si propone di esplorare l’efficacia e la sicurezza di furmonertinib 240 mg/die in combinazione con bevacizumab e pemeterxed in pazienti con NSCLC EGFR-mutato con metastasi leptomeningee.