Avaliação de furmonertinibe em altas doses com bevacizumabe e pemetrexedo para NSCLC EGFRm com metástase leptomeníngea

A metástase leptomeníngea (LM) é uma complicação fatal do câncer de pulmão avançado. Nos últimos anos, com o rápido avanço da terapia de precisão para o cancro do pulmão, o tempo de sobrevivência dos pacientes com cancro do pulmão avançado aumentou significativamente, levando a um rápido aumento na incidência de LM. É relatado que a incidência de LM em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado (NSCLC) atinge 3% -5%, e chega a 9,4% entre pacientes com mutações no receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). O prognóstico de pacientes com CPNPC com LM é extremamente ruim, com uma sobrevida global (SG) mediana de apenas 4-6 semanas sem tratamento[1]. Devido à presença da barreira hematoencefálica (BHE), que limita a penetração do medicamento, bem como aos mecanismos de efluxo de proteínas de transporte na BHE, o tratamento eficaz de pacientes com LM continua sendo um desafio significativo.

Para metástases cerebrais ou leptomeníngeas causadas por mutações genéticas, tanto o Consenso de diagnóstico e tratamento de metástases cerebrais de câncer de pulmão (leptomeníngeo) (2017) quanto as Diretrizes da NCCN de 2024 recomendam inibidores de tirosina quinase (TKIs) como tratamento de primeira linha. A maioria dos estudos sobre EGFR-TKIs de primeira e segunda geração para metástases leptomeníngeas são retrospectivos e mostram eficácia relativamente limitada. A dosagem pulsada de erlotinibe parece alcançar uma sobrevida global (SG) relativamente mais longa, mas ambos os estudos incluíram apenas alguns pacientes. Em dois estudos prospectivos sobre afatinibe e gefitinibe, a OS não excedeu quatro meses. O estudo BLOOM incluiu 41 pacientes com CPNPC mutante de EGFR confirmado pelo LCR com metástase leptomeníngea que receberam osimertinibe na dose de 160 mg/d. A taxa de resposta objetiva (ORR) do LM foi de 62%, a sobrevida livre de progressão (PFS) foi de 8,6 meses e a OS foi de 11,0 meses. Embora a eficácia geral tenha mostrado espaço para melhorias, as preocupações de segurança foram notáveis: 66% dos pacientes apresentaram eventos adversos de grau 3 ou superior, 51% apresentaram eventos adversos graves (EAGs), 22% descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos e 12% necessitaram de dose redução. Em resumo, melhorar os resultados clínicos para pacientes com NSCLC mutante de EGFR com LM, ao mesmo tempo que reduz a toxicidade, continua a ser uma área chave para uma exploração mais aprofundada.

Furmonertinib (nome comercial: Aifisha, anteriormente conhecido como alflutinib/AST2818) é um EGFR TKI de terceira geração desenvolvido independentemente pela Shanghai Allist Pharmaceuticals. Furmonertinibe demonstrou forte atividade antitumoral e características de segurança gerenciáveis ​​em pacientes avançados com mutações pontuais T790M no exon 20 do EGFR (T790M positivo). Foi aprovado pela NMPA em março de 2020. Em junho de 2022, furmonertinibe recebeu aprovação da National Medical Products Administration (NMPA) para tratamento de primeira linha de pacientes adultos com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) localmente avançado ou metastático abrigando deleções do exon 19 de EGFR ou substituição do exon 21 (L858R). mutações.

No estudo de Fase I-IIa, o furmonertinib demonstrou boa tolerabilidade, não sendo observadas reações tóxicas relacionadas com a dose nos grupos de doses que variam entre 20 mg e 240 mg. Na dose de 240 mg/dia, a segurança e tolerabilidade foram favoráveis, com uma incidência de eventos adversos (EAs) ≥ Grau 3 em 11% e eventos adversos graves ocorrendo em 11% dos pacientes. A redução da dose devido a EAs ocorreu em 6% dos pacientes e nenhum paciente interrompeu o tratamento devido a EAs. As reações adversas mais comuns incluíram diarreia (33%), erupção cutânea (33%), diminuição da contagem de glóbulos brancos (28%), creatinina sérica elevada (22%) e proteinúria (22%), todas de Grau 1- 2. O EA ≥ Grau 3 mais frequente foi ALT elevada (6%). No geral, o medicamento foi bem tolerado e os eventos adversos foram relativamente controláveis.

Um estudo clínico de fase Ib denominado FAVOR inscreveu 30 pacientes com NSCLC avançado portadores de mutações no Exon20ins do EGFR, que receberam furmonertinibe em doses de 160 mg/dia ou 240 mg/dia. Foram divulgados dados da coorte de tratamento inicial de 10 pacientes que receberam 240 mg/dia de furmonertinibe. Os resultados mostraram que a taxa de resposta objetiva (ORR) avaliada pelo comitê de revisão independente (IRC) atingiu 60%, a taxa de controle da doença (DCR) foi de 100% e a sobrevida livre de progressão (PFS) ainda não foi alcançada. Além disso, a segurança foi favorável, sem relatos de eventos adversos ≥ Grau 3, sugerindo que altas doses de furmonertinibe são promissoras para o tratamento de pacientes com mutações incomuns de EGFR.

Além de mostrar boa eficácia em pacientes com CPNPC avançado com mutações clássicas e incomuns de EGFR, o furmonertinibe também demonstrou atividade promissora no sistema nervoso central (SNC). Estudos pré-clínicos indicaram que 24 horas após a administração em modelos animais, a proporção do protótipo do medicamento furmonertinibe e seu principal metabólito ativo AST2818 na AUC0-24h do tecido cerebral e na AUC0-24h plasmática foi maior que 1, sugerindo que o furmonertinibe pode penetrar a barreira hematoencefálica (BBB). Em seu estudo clínico de Fase IIb, furmonertinibe alcançou uma taxa de resposta objetiva (ORR) do SNC de 66%, taxa de controle da doença do SNC (DCR) de 100% e sobrevida livre de progressão do SNC (PFS) de 11,6 meses em pacientes com mutação EGFR T790M e metástases cerebrais. Além disso, no seu estudo de Fase I/II, a eficácia do SNC aumentou com doses mais elevadas: a dose de 80 mg/dia atingiu uma ORR do SNC de 60% e uma PFS do SNC de 9,7 meses, enquanto a dose de 160 mg/dia resultou numa ORR do SNC. de 84,6% e uma PFS do SNC de 19,3 meses. Para pacientes com metástase leptomeníngea (LM) refratária, o aumento da dose de furmonertinibe pode oferecer maior atividade antitumoral.

Com base nas descobertas acima, os pesquisadores conduziram um estudo no mundo real, e a análise dos dados revelou que o furmonertinibe na dose de 240 mg/dia demonstrou eficácia significativa no tratamento da metástase leptomeníngea, com os pacientes em geral apresentando boa tolerabilidade. De maio de 2021 a dezembro de 2023, foram inscritos um total de 48 pacientes, dos quais 35 pacientes apresentavam status de desempenho ECOG ≥3, representando 72,9%. Destes, 35 pacientes (72,9%) já haviam recebido outros tratamentos com EGFR-TKI de terceira geração. Dezessete pacientes (35,4%) foram tratados com furmonertinibe em monoterapia. O tempo médio de acompanhamento foi de 15 meses. A sobrevida global (OS) mediana foi de 8,433 meses (IC 95%, 5,481-11,386 meses), e o tempo médio até a descontinuação do tratamento (TTD) foi de 8,267 meses (IC 95%, 5,395-11,138 meses). A taxa de resposta clínica foi de 75%. De acordo com os critérios radiológicos RANO-LM, a taxa de resposta objetiva (ORR) e a taxa de controle da doença (DCR) de metástases leptomeníngeas (LM) foram de 50,0%. e 92,1%, respectivamente. O tratamento foi bem tolerado em geral, consistente com relatos anteriores. Vinte e dois pacientes (45,8%) apresentaram eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAEs) e três pacientes (6,3%) apresentaram TRAEs ≥ Grau 3. Descobrimos que a monoterapia com altas doses de TKI melhorou o prognóstico em pacientes com metástase leptomeníngea, mas a OS mediana ainda não excedeu um ano. Mais pesquisas são necessárias para prolongar a sobrevida desses pacientes, e mais modalidades de tratamento estão atualmente sob investigação.

Em termos de terapia combinada sistêmica, estudos demonstraram que o bevacizumabe pode aumentar a penetração dos TKIs no líquido cefalorraquidiano, aumentando sua concentração no tecido cerebral. Uma análise retrospectiva de 27 pacientes que receberam osimertinibe combinado com bevacizumabe mostrou que a OS mediana no grupo de combinação (n=16) e no grupo de monoterapia (n=11) foi de 18,0 meses e 13,7 meses (p = 0,046), respectivamente, e intracraniana. A PFS (iPFS) foi de 10,6 meses e 5,5 meses (p = 0,037). Estes resultados sugerem que osimertinib combinado com bevacizumab pode melhorar significativamente a OS mediana e a PFS intracraniana em pacientes com metástases leptomeníngeas em comparação com osimertinib em monoterapia. Além disso, a combinação da quimioterapia intratecal para aumentar a concentração local do medicamento pode melhorar a eficácia e os benefícios de sobrevivência. Um estudo de fase I/II mostrou que a injeção intratecal de pemetrexedo alcançou boa eficácia em pacientes com câncer de pulmão com metástase leptomeníngea que falharam em múltiplas linhas de terapia direcionada: a ORR foi de 84,6% e a OS mediana foi de 9 meses. Entre os pacientes que obtiveram resposta clínica (CR ou PR), a OS mediana foi de 12 meses e o perfil de segurança foi significativamente melhor do que com os medicamentos tradicionais. Quando o pemetrexedo foi administrado por via intravenosa em combinação com terapia sistêmica, os pacientes também se beneficiaram em termos de sobrevida. Um estudo retrospectivo de 110 pacientes com CPNPC avançado com mutação de EGFR tratados com TKIs de EGFR descobriu que após metástase leptomeníngea, os pacientes que receberam quimioterapia sistêmica com pemetrexedo tiveram uma sobrevida global mais longa do que aqueles que não receberam (13,7 vs 4,0 meses, p = 0,008).

Com base nas descobertas acima, este estudo tem como objetivo explorar a eficácia e segurança de furmonertinibe 240 mg/dia combinado com bevacizumabe e pemetrexedo em pacientes com NSCLC mutante de EGFR com metástase leptomeníngea.