연수막 전이가 있는 EGFR 변이 NSCLC에 대해 Bevacizumab 및 Pemetrexed를 병용한 고용량 Furmonertinib 평가

연수막 전이(LM)는 진행성 폐암의 치명적인 합병증입니다. 최근에는 폐암에 대한 정밀치료의 급속한 발전으로 진행성 폐암 환자의 생존기간이 크게 증가하여 LM 발병률도 급격히 증가하고 있습니다. 진행성 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 LM 발병률은 3~5%에 이르고, 표피성장인자수용체(EGFR) 돌연변이 환자의 경우 9.4%까지 높은 것으로 보고됐다. LM이 있는 NSCLC 환자의 예후는 매우 좋지 않으며, 치료 없이 평균 전체 생존 기간(OS)은 4~6주에 불과합니다[1]. 약물 침투를 제한하는 혈액뇌장벽(BBB)과 BBB에서 수송 단백질의 유출 메커니즘으로 인해 LM 환자를 효과적으로 치료하는 것은 여전히 ​​중요한 과제로 남아 있습니다.

유전적 돌연변이에 의해 유발된 뇌 또는 연수막 전이의 경우 폐암 뇌(연수막) 전이 진단 및 치료 합의(2017)와 2024 NCCN 가이드라인 모두 티로신 키나제 억제제(TKI)를 1차 치료법으로 권장합니다. 연수막 전이에 대한 1세대 및 2세대 EGFR-TKI에 대한 대부분의 연구는 후향적이며 상대적으로 제한된 효능을 보여줍니다. 에를로티닙의 펄스 투여는 상대적으로 더 긴 전체 생존 기간(OS)을 달성하는 것으로 보이지만 두 연구 모두 소수의 환자만을 대상으로 했습니다. afatinib과 gefitinib에 대한 두 가지 전향적 연구에서 OS는 4개월을 넘지 않았습니다. BLOOM 연구에는 연수막 전이가 있는 CSF로 확인된 EGFR 돌연변이 NSCLC 환자 41명이 포함되었으며 오시머티닙 160mg/d 용량을 투여받았습니다. LM 객관적 반응률(ORR)은 62%, 무진행 생존기간(PFS)은 8.6개월, OS는 11.0개월이었다. 전반적인 효능은 개선의 여지가 있었지만 안전성에 대한 우려는 주목할 만했습니다. 환자의 66%는 3등급 이상의 부작용을 경험했고, 51%는 심각한 부작용(SAE)을 경험했으며, 22%는 부작용으로 인해 치료를 중단했으며, 12%는 필수 용량을 경험했습니다. 절감. 요약하면, LM을 사용하는 EGFR 돌연변이 NSCLC 환자의 임상 결과를 개선하는 동시에 독성을 줄이는 것이 추가 탐구의 핵심 영역으로 남아 있습니다.

Furmonertinib(상품명: Aifisha, 이전에는 alflutinib/AST2818로 알려짐)는 Shanghai Allist Pharmaceuticals가 독자적으로 개발한 3세대 EGFR TKI입니다. Furmonertinib은 EGFR 엑손 20 T790M 점 돌연변이(T790M 양성)가 있는 진행성 환자에서 강력한 항종양 활성과 관리 가능한 안전성 특성을 입증했습니다. 2020년 3월 NMPA의 승인을 받았습니다. 2022년 6월, 푸르모네르티닙은 EGFR 엑손 19 결실 또는 엑손 21(L858R) 치환이 있는 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 성인 환자의 1차 치료제로 미국 국립의약품관리청(NMPA)으로부터 승인을 받았습니다. 돌연변이.

1~2a상 연구에서 푸모네르티닙은 20mg~240mg 범위의 용량군 전체에서 용량 관련 독성 반응이 관찰되지 않아 우수한 내약성을 입증했습니다. 1일 240mg 용량에서 안전성과 내약성은 양호했으며, 3등급 이상의 부작용(AE) 발생률은 11%, 심각한 부작용은 11%의 환자에서 발생했습니다. AE로 인한 용량 감소는 환자의 6%에서 발생했으며, AE로 인해 치료를 중단한 환자는 없었습니다. 가장 흔한 이상반응은 설사(33%), 발진(33%), 백혈구 수 감소(28%), 혈청 크레아티닌 상승(22%), 단백뇨(22%)였으며 모두 1등급~1등급이었습니다. 2. 가장 빈번한 ≥ 3등급 AE는 ALT 상승(6%)이었습니다. 전체적으로, 약물 내약성은 양호했고, 부작용은 상대적으로 관리가 가능했습니다.

FAVOR라는 Ib 단계 임상 연구에는 EGFR Exon20ins 돌연변이가 있는 진행성 NSCLC 환자 30명이 등록되었으며, 이들은 160mg/일 또는 240mg/일의 용량으로 푸르모네르티닙을 투여 받았습니다. 1일 240mg의 Furmonertinib을 투여받은 10명의 환자로 구성된 초기 치료 코호트의 데이터가 공개되었습니다. 그 결과 독립심사위원회(IRC)가 평가한 객관적 반응률(ORR)은 60%, 질병통제율(DCR)은 100%, 무진행 생존율(PFS)은 아직 도달하지 않은 것으로 나타났다. 또한 안전성은 3등급 이상의 부작용 보고가 없어 고용량 푸르모네르티닙이 EGFR 흔하지 않은 돌연변이가 있는 환자의 치료에 유망하다는 점을 시사합니다.

푸르모네르티닙은 고전적이고 흔하지 않은 EGFR 돌연변이가 있는 진행성 NSCLC 환자에게 좋은 효능을 보이는 것 외에도 유망한 중추신경계(CNS) 활동도 입증했습니다. 전임상 연구에 따르면 동물 모델에 투여한 지 24시간 후 뇌 조직 AUC0-24h 대 혈장 AUC0-24h에서 푸르모네르티닙의 프로토타입 약물과 주요 활성 대사산물 AST2818의 비율이 1보다 높았으며, 이는 푸르모네티닙이 혈액뇌장벽을 통과할 수 있음을 시사합니다. (BBB). 2b상 임상 연구에서 푸르모네르티닙은 EGFR T790M 돌연변이 환자에서 CNS 객관적 반응률(ORR) 66%, CNS 질병 조절률(DCR) 100%, CNS 무진행 생존율(PFS) 11.6개월을 달성했습니다. 그리고 뇌 전이. 또한, I/II상 연구에서 CNS 효능은 고용량으로 증가했습니다. 80mg/일 용량은 60%의 CNS ORR과 9.7개월의 CNS PFS를 달성한 반면, 160mg/일 용량은 CNS ORR을 나타냈습니다. 84.6%, CNS PFS는 19.3개월입니다. 난치성 연수막 전이(LM) 환자의 경우, 푸모네르티닙의 용량을 늘리면 항종양 활성이 강화될 수 있습니다.

위 연구 결과를 바탕으로 연구자들은 실제 연구를 수행했으며, 데이터 분석에 따르면 푸르모네르티닙 240mg/일 용량은 연수막 전이 치료에 상당한 효능을 보였으며 환자들은 전반적으로 좋은 내약성을 보였습니다. 2021년 5월부터 2023년 12월까지 총 48명의 환자가 등록되었으며, 그 중 35명의 환자가 ECOG 수행 상태 ≥3을 나타내어 72.9%를 차지했습니다. 이 중 35명의 환자(72.9%)는 이전에 다른 3세대 EGFR-TKI 치료법을 받은 적이 있다. 17명의 환자(35.4%)가 푸모네르티닙 단독요법으로 치료를 받았습니다. 평균 추적기간은 15개월이었다. 중앙 전체 생존(OS)은 8.433개월(95% CI, 5.481-11.386)이었습니다. 개월), 치료 중단까지의 시간(TTD) 중앙값은 8.267개월(95% CI, 5.395-11.138)이었습니다. 개월). 임상 반응률은 75%였다. RANO-LM 방사선학적 기준에 따르면 연수막전이(LM) 객관적 반응률(ORR)과 질병 조절률(DCR)은 50.0%였다. 각각 92.1%이다. 치료는 이전 보고서와 일치하여 전반적으로 잘 견뎌냈습니다. 22명의 환자(45.8%)가 치료 관련 부작용(TRAE)을 경험했고, 3명의 환자(6.3%)가 ≥ 3등급 TRAE를 경험했습니다. 우리는 고용량 TKI 단독요법이 연수막 전이 환자의 예후를 개선했지만, 전체 생존(OS) 중앙값은 여전히 ​​1년을 초과하지 않았다는 것을 발견했습니다. 이들 환자의 생존 기간을 연장하기 위해서는 추가 조사가 필요하며 현재 더 많은 치료 방식이 조사 중입니다.

전신 병용 요법의 측면에서, 연구에 따르면 베바시주맙은 TKI의 뇌척수액 침투를 향상시켜 뇌 조직 내 농도를 증가시킬 수 있는 것으로 나타났습니다. 오시머티닙과 베바시주맙을 병용 투여한 환자 27명에 대한 후향적 분석에서 병용군(n=16)과 단독요법군(n=11)의 전체 생존(OS) 중앙값은 각각 18.0개월과 13.7개월(p = 0.046)이었고, 두개내 PFS(iPFS)는 10.6개월과 5.5개월(p=0.037)이었습니다. 이러한 결과는 오시머티닙과 베바시주맙의 병용이 오시머티닙 단독 요법에 비해 연수막 전이 환자의 OS 중앙값과 두개내 PFS를 유의하게 개선할 수 있음을 시사합니다. 또한, 국소 약물 농도를 높이기 위해 경막내 화학요법을 결합하면 효능과 생존 혜택을 향상시킬 수 있습니다. I/II 단계 연구에 따르면 여러 차례의 표적 치료에 실패한 연수막 전이가 있는 폐암 환자에게 페메트렉시드 척수강내 주사를 하면 좋은 효능을 얻은 것으로 나타났습니다. ORR은 84.6%, OS 중앙값은 9개월이었습니다. 임상 반응(CR 또는 PR)을 달성한 환자의 경우 OS 중앙값은 12개월이었고 안전성 프로필은 기존 약물보다 훨씬 더 좋았습니다. Pemetrexed를 전신요법과 병용하여 정맥주사했을 때 환자의 생존 측면에서도 이점이 있었습니다. EGFR TKI로 치료한 EGFR 돌연변이 진행성 NSCLC 환자 110명을 대상으로 한 후향적 연구에서 연수막 전이 후 전신 페메트렉시드 화학요법을 받은 환자가 그렇지 않은 환자보다 전체 생존 기간이 더 긴 것으로 나타났습니다(13.7개월 대 4.0개월, p = 0.008).

위의 결과를 바탕으로 본 연구는 연수막 전이가 있는 EGFR 변이 NSCLC 환자에서 베바시주맙 및 페메트렉시드와 결합된 푸르모네르티닙 240 mg/일의 효능과 안전성을 조사하는 것을 목표로 합니다.