Evaluación de furmonertinib en dosis altas con bevacizumab y pemetrexed para el NSCLC EGFRm con metástasis leptomeníngea

La metástasis leptomeníngea (LM) es una complicación mortal del cáncer de pulmón avanzado. En los últimos años, con el rápido avance de la terapia de precisión para el cáncer de pulmón, el tiempo de supervivencia de los pacientes con cáncer de pulmón avanzado ha aumentado significativamente, lo que ha provocado un rápido aumento de la incidencia de LM. Se informa que la incidencia de LM en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) avanzado alcanza el 3% -5%, y hasta el 9,4% entre pacientes con mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). El pronóstico de los pacientes con NSCLC con LM es extremadamente malo, con una mediana de supervivencia general (SG) de sólo 4 a 6 semanas sin tratamiento[1]. Debido a la presencia de la barrera hematoencefálica (BHE), que limita la penetración de los fármacos, así como a los mecanismos de salida de las proteínas de transporte en la BHE, el tratamiento eficaz de pacientes con LM sigue siendo un desafío importante.

Para las metástasis cerebrales o leptomeníngeas provocadas por mutaciones genéticas, tanto el Consenso sobre diagnóstico y tratamiento de metástasis cerebrales (leptomeníngeas) del cáncer de pulmón (2017) como las Directrices de la NCCN de 2024 recomiendan los inhibidores de la tirosina quinasa (ITC) como tratamiento de primera línea. La mayoría de los estudios sobre EGFR-TKI de primera y segunda generación para metástasis leptomeníngeas son retrospectivos y muestran una eficacia relativamente limitada. La dosificación en pulsos de erlotinib parece lograr una supervivencia general (SG) relativamente más larga, pero ambos estudios incluyeron solo a unos pocos pacientes. En dos estudios prospectivos sobre afatinib y gefitinib, la SG no superó los cuatro meses. El estudio BLOOM incluyó a 41 pacientes con NSCLC con mutación EGFR confirmada en el LCR con metástasis leptomeníngea que recibieron osimertinib en una dosis de 160 mg/día. La tasa de respuesta objetiva (TRO) de LM fue del 62 %, la supervivencia libre de progresión (SSP) fue de 8,6 meses y la SG fue de 11,0 meses. Si bien la eficacia general mostró margen de mejora, las preocupaciones sobre la seguridad fueron notables: el 66 % de los pacientes experimentó eventos adversos de grado 3 o superior, el 51 % experimentó eventos adversos graves (AAG), el 22 % interrumpió el tratamiento debido a eventos adversos y el 12 % requirió dosis. reducción. En resumen, mejorar los resultados clínicos de los pacientes con NSCLC con mutación EGFR con LM, al mismo tiempo que se reduce la toxicidad, sigue siendo un área clave para una mayor exploración.

Furmonertinib (nombre comercial: Aifisha, anteriormente conocido como alflutinib/AST2818) es un EGFR TKI de tercera generación desarrollado de forma independiente por Shanghai Allist Pharmaceuticals. Furmonertinib ha demostrado una fuerte actividad antitumoral y características de seguridad manejables en pacientes avanzados con mutaciones puntuales T790M del exón 20 del EGFR (T790M positivo). Fue aprobado por la NMPA en marzo de 2020. En junio de 2022, furmonertinib recibió la aprobación de la Administración Nacional de Productos Médicos (NMPA) para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastásico que alberga deleciones en el exón 19 del EGFR o sustitución del exón 21 (L858R). mutaciones.

En el estudio de Fase I-IIa, furmonertinib demostró una buena tolerabilidad, sin que se observaran reacciones tóxicas relacionadas con la dosis en los grupos de dosis que oscilaron entre 20 mg y 240 mg. A una dosis de 240 mg/día, la seguridad y tolerabilidad fueron favorables, con una incidencia de eventos adversos (EA) ≥ Grado 3 del 11 % y eventos adversos graves que ocurrieron en el 11 % de los pacientes. La reducción de la dosis debido a EA se produjo en el 6% de los pacientes y ningún paciente interrumpió el tratamiento debido a EA. Las reacciones adversas más comunes incluyeron diarrea (33%), erupción cutánea (33%), disminución del recuento de glóbulos blancos (28%), creatinina sérica elevada (22%) y proteinuria (22%), todas las cuales fueron de Grado 1-. 2. El EA ≥ Grado 3 más frecuente fue la elevación de ALT (6%). En general, el fármaco fue bien tolerado y los eventos adversos fueron relativamente manejables.

Un estudio clínico de fase Ib llamado FAVOR inscribió a 30 pacientes con NSCLC avanzado que albergaba mutaciones en EGFR Exon20ins, que recibieron furmonertinib en dosis de 160 mg/día o 240 mg/día. Se han publicado los datos de la cohorte de tratamiento inicial de 10 pacientes que recibieron 240 mg/día de furmonertinib. Los resultados mostraron que la tasa de respuesta objetiva (TRO) evaluada por el comité de revisión independiente (IRC) alcanzó el 60 %, la tasa de control de la enfermedad (DCR) fue del 100 % y la supervivencia libre de progresión (SSP) aún no se ha alcanzado. Además, la seguridad fue favorable, sin informes de eventos adversos ≥ Grado 3, lo que sugiere que las dosis altas de furmonertinib son prometedoras para el tratamiento de pacientes con mutaciones poco comunes del EGFR.

Además de mostrar buena eficacia en pacientes con NSCLC avanzado que alberga mutaciones clásicas y poco comunes de EGFR, furmonertinib también ha demostrado una actividad prometedora en el sistema nervioso central (SNC). Los estudios preclínicos indicaron que 24 horas después de la administración en modelos animales, la proporción del fármaco prototipo de furmonertinib y su principal metabolito activo AST2818 en el AUC0-24h del tejido cerebral con respecto al AUC0-24h del plasma fue superior a 1, lo que sugiere que furmonertinib puede atravesar la barrera hematoencefálica. (BBB). En su estudio clínico de fase IIb, furmonertinib logró una tasa de respuesta objetiva (TRO) del SNC del 66 %, una tasa de control de la enfermedad (DCR) del SNC del 100 % y una supervivencia libre de progresión (SSP) del SNC de 11,6 meses en pacientes con la mutación EGFR T790M. y metástasis cerebrales. Además, en su estudio de Fase I/II, la eficacia en el SNC aumentó con dosis más altas: la dosis de 80 mg/día logró una ORR en el SNC del 60 % y una SSP en el SNC de 9,7 meses, mientras que la dosis de 160 mg/día resultó en una ORR en el SNC. del 84,6% y una SSP del SNC de 19,3 meses. Para los pacientes con metástasis leptomeníngea (LM) refractaria, aumentar la dosis de furmonertinib puede ofrecer una mayor actividad antitumoral.

Con base en los hallazgos anteriores, los investigadores realizaron un estudio en el mundo real y el análisis de los datos reveló que furmonertinib en una dosis de 240 mg/día demostró una eficacia significativa en el tratamiento de la metástasis leptomeníngea, y los pacientes en general mostraron una buena tolerabilidad. Desde mayo de 2021 hasta diciembre de 2023, se inscribieron un total de 48 pacientes, de los cuales 35 pacientes tenían un estado funcional ECOG ≥3, lo que representa el 72,9%. De ellos, 35 pacientes (72,9%) habían recibido previamente otros tratamientos con EGFR-TKI de tercera generación. Diecisiete pacientes (35,4%) fueron tratados con furmonertinib en monoterapia. La mediana del tiempo de seguimiento fue de 15 meses. La mediana de supervivencia general (SG) fue de 8,433 meses (IC del 95 %, 5,481-11,386 meses), y la mediana del tiempo hasta la interrupción del tratamiento (TTD) fue de 8.267 meses (IC del 95%, 5.395-11.138 meses). La tasa de respuesta clínica fue del 75%. Según los criterios radiológicos de RANO-LM, la tasa de respuesta objetiva (TRO) de metástasis leptomeníngea (LM) y la tasa de control de la enfermedad (DCR) fueron del 50,0%. y 92,1%, respectivamente. El tratamiento fue bien tolerado en general, de acuerdo con informes anteriores. Veintidós pacientes (45,8%) experimentaron eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE) y tres pacientes (6,3%) experimentaron TRAE ≥ Grado 3. Encontramos que la monoterapia con dosis altas de TKI mejoró el pronóstico en pacientes con metástasis leptomeníngea, pero la mediana de SG aún no superó el año. Se necesita más exploración para prolongar la supervivencia de estos pacientes y actualmente se están investigando más modalidades de tratamiento.

En términos de terapia combinada sistémica, los estudios han demostrado que bevacizumab puede mejorar la penetración de los TKI en el líquido cefalorraquídeo, aumentando su concentración en el tejido cerebral. Un análisis retrospectivo de 27 pacientes que recibieron osimertinib combinado con bevacizumab mostró que la mediana de SG en el grupo de combinación (n=16) y el grupo de monoterapia (n=11) fue de 18,0 meses y 13,7 meses (p = 0,046), respectivamente, y la intracraneal La SSP (iSPF) fue de 10,6 meses y 5,5 meses (p = 0,037). Estos resultados sugieren que osimertinib combinado con bevacizumab puede mejorar significativamente la mediana de SG y la SSP intracraneal en pacientes con metástasis leptomeníngeas en comparación con osimertinib en monoterapia. Además, la combinación de quimioterapia intratecal para aumentar la concentración local del fármaco puede mejorar la eficacia y los beneficios de supervivencia. Un estudio de fase I/II demostró que la inyección intratecal de pemetrexed logró una buena eficacia en pacientes con cáncer de pulmón con metástasis leptomeníngea en quienes habían fracasado múltiples líneas de terapia dirigida: la ORR fue de 84,6 % y la mediana de SG fue de 9 meses. Entre los pacientes que lograron una respuesta clínica (CR o PR), la mediana de SG fue de 12 meses y el perfil de seguridad fue significativamente mejor que con los medicamentos tradicionales. Cuando se administró pemetrexed por vía intravenosa en combinación con terapia sistémica, los pacientes también se beneficiaron en términos de supervivencia. Un estudio retrospectivo de 110 pacientes con NSCLC avanzado con mutación de EGFR tratados con TKI de EGFR encontró que después de la metástasis leptomeníngea, los pacientes que recibieron quimioterapia sistémica con pemetrexed tuvieron una supervivencia general más larga que aquellos que no la recibieron (13,7 frente a 4,0 meses, p = 0,008).

Con base en los hallazgos anteriores, este estudio tiene como objetivo explorar la eficacia y seguridad de furmonertinib 240 mg/día combinado con bevacizumab y pemetrexed en pacientes con NSCLC con mutación EGFR y metástasis leptomeníngea.