Suuriannoksisen furmonertinibin arviointi bevasitsumabin ja pemetreksedin kanssa EGFRm NSCLC:n ja leptomeningeaalisen metastaasin varalta

Leptomeningeaalinen etäpesäke (LM) on edenneen keuhkosyövän kohtalokas komplikaatio. Viime vuosina keuhkosyövän tarkkuusterapian nopean edistymisen myötä pitkälle edennyttä keuhkosyöpää sairastavien potilaiden eloonjäämisaika on pidentynyt merkittävästi, mikä on johtanut LM:n ilmaantuvuuden nopeaan nousuun. On raportoitu, että LM:n ilmaantuvuus potilailla, joilla on edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), saavuttaa 3–5 % ja jopa 9,4 % potilailla, joilla on epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) mutaatioita. NSCLC-potilaiden, joilla on LM, ennuste on erittäin huono, ja kokonaiseloonjäämisen mediaani (OS) on vain 4–6 viikkoa ilman hoitoa[1]. Lääkkeen tunkeutumista rajoittavan veri-aivoesteen (BBB) ​​läsnäolon sekä BBB:n kuljetusproteiinien ulosvirtausmekanismien vuoksi LM-potilaiden tehokas hoito on edelleen merkittävä haaste.

Geneettisten mutaatioiden aiheuttamien aivo- tai leptomeningeaalisten etäpesäkkeiden osalta sekä keuhkosyövän (leptomeningeaalisten) metastaasien diagnoosi- ja hoitokonsensus (2017) että vuoden 2024 NCCN-ohjeet suosittelevat tyrosiinikinaasin estäjiä (TKI) ensilinjan hoitona. Useimmat tutkimukset ensimmäisen ja toisen sukupolven EGFR-TKI:istä leptomeningeaalisten etäpesäkkeiden osalta ovat retrospektiivisiä ja osoittavat suhteellisen rajallista tehoa. Erlotinibin pulssiannostelu näyttää saavuttavan suhteellisen pidemmän kokonaiseloonjäämisen (OS), mutta molemmissa tutkimuksissa oli mukana vain muutama potilas. Kahdessa afatinibia ja gefitinibia koskevassa prospektiivitutkimuksessa käyttöikä ei ylittänyt neljää kuukautta. BLOOM-tutkimukseen osallistui 41 potilasta, joilla oli CSF-varmistettu EGFR-mutantti-NSSCLC ja leptomeningeaaliset etäpesäkkeet ja jotka saivat osimertinibia annoksella 160 mg/d. LM:n objektiivinen vasteprosentti (ORR) oli 62 %, etenemisvapaa eloonjäämisaika (PFS) oli 8,6 kuukautta ja OS oli 11,0 kuukautta. Vaikka yleisessä tehossa oli parantamisen varaa, turvallisuushuolet olivat huomattavia: 66 %:lla potilaista esiintyi 3. asteen tai sitä korkeampia haittavaikutuksia, 51 %:lla esiintyi vakavia haittavaikutuksia (SAE), 22 % keskeytti hoidon haittatapahtumien vuoksi ja 12 %:lla tarvittava annos vähentäminen. Yhteenvetona voidaan todeta, että kliinisten tulosten parantaminen potilailla, joilla on EGFR-mutantti-NSSCLC ja LM, samalla kun vähennetään toksisuutta, on edelleen keskeinen lisätutkimusalue.

Furmonertinib (tuotenimi: Aifisha, tunnettiin aiemmin nimellä alflutinib/AST2818) on kolmannen sukupolven EGFR TKI, jonka on itsenäisesti kehittänyt Shanghai Alist Pharmaceuticals. Furmonertinibillä on ollut vahvaa kasvainten vastaista aktiivisuutta ja hallittavissa olevia turvallisuusominaisuuksia pitkälle edenneillä potilailla, joilla on EGFR-eksonin 20 T790M-pistemutaatioita (T790M-positiivinen). NMPA hyväksyi sen maaliskuussa 2020. Kesäkuussa 2022 furmonertinibi sai National Medical Products Administrationin (NMPA) hyväksynnän paikallisesti edenneen tai metastaattisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) aikuispotilaiden ensilinjan hoitoon, jossa on EGFR:n eksonin 19 deleetioita tai eksonin 21 (L858R) substituutiota. mutaatioita.

Vaiheen I–IIa tutkimuksessa furmonertinibi oli hyvin siedettävä, eikä annoksesta riippuvia toksisia reaktioita havaittu 20–240 mg:n annosryhmissä. Annoksella 240 mg/vrk turvallisuus ja siedettävyys olivat suotuisat, ja ≥ asteen 3 haittatapahtumia (AE) esiintyi 11 %:lla ja vakavia haittavaikutuksia 11 %:lla potilaista. Annosta pienennettiin haittavaikutusten vuoksi 6 %:lla potilaista, eikä yksikään potilas keskeyttänyt hoitoa haittavaikutusten vuoksi. Yleisimpiä haittavaikutuksia olivat ripuli (33 %), ihottuma (33 %), valkosolujen määrän lasku (28 %), seerumin kreatiniinin nousu (22 %) ja proteinuria (22 %), jotka kaikki olivat 1. 2. Yleisin ≥ asteen 3 AE oli kohonnut ALT (6 %). Kaiken kaikkiaan lääke oli hyvin siedetty ja haittatapahtumat olivat suhteellisen hallittavissa.

Ib-vaiheen kliiniseen tutkimukseen nimeltä FAVOR otettiin mukaan 30 potilasta, joilla oli pitkälle edennyt NSCLC, joissa oli EGFR Exon20ins -mutaatioita ja jotka saivat furmonertinibia annoksina 160 mg/vrk tai 240 mg/vrk. Tiedot ensimmäisestä hoitoryhmästä 10 potilaasta, jotka saivat 240 mg/vrk furmonertinibia. Tulokset osoittivat, että riippumattoman arviointikomitean (IRC) arvioima objektiivinen vasteprosentti (ORR) saavutti 60 %, taudinhallintaprosentti (DCR) oli 100 %, eikä etenemisvapaata eloonjäämistä (PFS) ole vielä saavutettu. Lisäksi turvallisuus oli suotuisa, eikä ≥ asteen 3 haittatapahtumia raportoitu, mikä viittaa siihen, että suuriannoksinen furmonertinibi on lupaava potilaiden hoidossa, joilla on harvinaisia ​​EGFR-mutaatioita.

Sen lisäksi, että furmonertinibi on osoittanut hyvää tehoa potilailla, joilla on pitkälle edennyt NSCLC, jossa on klassisia ja harvinaisia ​​EGFR-mutaatioita, se on myös osoittanut lupaavaa keskushermoston (CNS) aktiivisuutta. Prekliiniset tutkimukset osoittivat, että 24 tuntia eläinmalleissa antamisen jälkeen furmonertinibin prototyyppilääkkeen ja sen pääasiallisen aktiivisen metaboliitin AST2818:n suhde aivokudoksessa AUC0-24h plasman AUC0-24h:iin oli suurempi kuin 1, mikä viittaa siihen, että furmonertinibi voi läpäistä veri-aivoesteen. (BBB). Vaiheen IIb kliinisessä tutkimuksessaan furmonertinibi saavutti 66 %:n CNS-objektiivisen vasteprosentin (ORR), 100 %:n keskushermoston sairauden kontrollin (DCR) ja 11,6 kuukauden keskushermoston etenemisvapaan eloonjäämisen (PFS) potilailla, joilla oli EGFR T790M -mutaatio. ja aivometastaaseja. Lisäksi sen faasin I/II tutkimuksessa keskushermoston teho parani suuremmilla annoksilla: 80 mg:n vuorokausiannos saavutti keskushermoston ORR:n 60 %:n ja keskushermoston PFS:n 9,7 kuukauden ajan, kun taas 160 mg:n vuorokausiannos johti keskushermoston ORR:iin. 84,6 % ja keskushermoston PFS 19,3 kuukautta. Potilaille, joilla on refraktaarinen leptomeningeaalinen metastaasi (LM), furmonertinibiannoksen suurentaminen voi parantaa kasvainten vastaista aktiivisuutta.

Yllä olevien havaintojen perusteella tutkijat suorittivat tosielämän tutkimuksen, ja data-analyysi paljasti, että furmonertinibi annoksella 240 mg/vrk osoitti merkittävää tehoa leptomeningeaalisten etäpesäkkeiden hoidossa, ja potilaiden sietokyky oli yleisesti hyvä. Toukokuusta 2021 joulukuuhun 2023 otettiin yhteensä 48 potilasta, joista 35 potilaalla ECOG-suorituskyky oli ≥3, mikä vastaa 72,9 %:a. Näistä 35 potilasta (72,9 %) oli aiemmin saanut muita kolmannen sukupolven EGFR-TKI-hoitoja. Seitsemäntoista potilasta (35,4 %) hoidettiin furmonertinibin monoterapialla. Keskimääräinen seuranta-aika oli 15 kuukautta. Keskimääräinen kokonaiseloonjäämisaika (OS) oli 8,433 kuukautta (95 % CI, 5,481-11,386 kuukautta), ja mediaaniaika hoidon lopettamiseen (TTD) oli 8,267 kuukautta (95 % CI, 5,395-11,138 kuukautta). Kliininen vasteprosentti oli 75 %. RANO-LM-radiologisten kriteerien mukaan leptomeningeaalisen metastaasin (LM) objektiivinen vasteprosentti (ORR) ja taudinhallintaprosentti (DCR) olivat 50,0 %. ja 92,1 %. Hoito oli yleisesti ottaen hyvin siedetty, mikä vastaa aikaisempia raportteja. 22 potilasta (45,8 %) koki hoitoon liittyviä haittavaikutuksia (TRAE) ja kolme potilasta (6,3 %) koki ≥ asteen 3 TRAE-tapahtumia. Havaitsimme, että suuriannoksinen TKI-monoterapia paransi leptomeningeaalista etäpesäkkeitä sairastavien potilaiden ennustetta, mutta mediaani OS ei silti ylittänyt yhtä vuotta. Lisätutkimusta tarvitaan näiden potilaiden eloonjäämisen pidentämiseksi, ja lisää hoitomuotoja tutkitaan parhaillaan.

Systeemisen yhdistelmähoidon osalta tutkimukset ovat osoittaneet, että bevasitsumabi voi tehostaa TKI:iden tunkeutumista aivo-selkäydinnesteeseen ja lisätä niiden pitoisuutta aivokudoksessa. Retrospektiivinen analyysi 27 potilaasta, jotka saivat osimertinibia yhdistettynä bevasitsumabiin, osoitti, että mediaani OS yhdistelmäryhmässä (n=16) ja monoterapiaryhmässä (n=11) oli vastaavasti 18,0 kuukautta ja 13,7 kuukautta (p = 0,046) ja kallonsisäinen. PFS (iPFS) oli 10,6 kuukautta ja 5,5 kuukautta (p = 0,037). Nämä tulokset viittaavat siihen, että osimertinibi yhdistettynä bevasitsumabiin voi merkittävästi parantaa keskimääräistä elintilaa ja kallonsisäistä PFS:ää potilailla, joilla on leptomeningeaaliset etäpesäkkeet verrattuna osimertinibimonoterapiaan. Lisäksi intratekaalisen kemoterapian yhdistäminen paikallisen lääkepitoisuuden lisäämiseksi voi parantaa tehoa ja eloonjäämishyötyjä. I/II-vaiheen tutkimus osoitti, että pemetreksedin intratekaalinen injektio saavutti hyvän tehon keuhkosyöpäpotilailla, joilla oli leptomeningeaaliset etäpesäkkeet ja jotka olivat epäonnistuneet useissa kohdistetuissa hoitojaksoissa: ORR oli 84,6 % ja mediaani OS oli 9 kuukautta. Kliinisen vasteen (CR tai PR) saavuttaneiden potilaiden keskimääräinen elinikä oli 12 kuukautta, ja turvallisuusprofiili oli merkittävästi parempi kuin perinteisillä lääkkeillä. Kun pemetreksedia annettiin laskimonsisäisesti yhdessä systeemisen hoidon kanssa, potilaat hyötyivät myös eloonjäämisestä. Retrospektiivinen tutkimus 110 potilaalla, joilla oli EGFR-mutantti edennyt NSCLC, joita hoidettiin EGFR TKI:illä, havaittiin, että leptomeningeaalisen metastaasin jälkeen potilailla, jotka saivat systeemistä pemetreksedikemoterapiaa, oli pidempi kokonaiseloonjääminen kuin niillä, jotka eivät saaneet (13,7 vs 4,0 kuukautta, p = 0,008).

Yllä olevien havaintojen perusteella tämän tutkimuksen tarkoituksena on selvittää furmonertinibin 240 mg/vrk tehoa ja turvallisuutta yhdessä bevasitsumabin ja pemetreksedin kanssa EGFR-mutantti-NSSCLC-potilailla, joilla on leptomeningeaaliset etäpesäkkeet.