评估高剂量呋莫替尼联合贝伐珠单抗和培美曲塞治疗伴有软脑膜转移的 EGFRm NSCLC

软脑膜转移（LM）是晚期肺癌的致命并发症。 近年来，随着肺癌精准治疗的快速推进，晚期肺癌患者的生存时间显着延长，导致LM发病率迅速上升。 据报道，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者LM的发生率达3%-5%，表皮生长因子受体（EGFR）突变患者中LM发生率高达9.4%。 患有LM的NSCLC患者预后极差，未经治疗的中位总生存期（OS）仅为4~6周[1]。 由于血脑屏障 (BBB) 的存在限制了药物渗透，以及 BBB 上转运蛋白的外排机制，有效治疗 LM 患者仍然是一个重大挑战。

对于基因突变驱动的脑或软脑膜转移，《肺癌脑（软脑膜）转移诊治共识（2017）》和《2024年NCCN指南》均推荐酪氨酸激酶抑制剂（TKI）作为一线治疗。 大多数第一代和第二代 EGFR-TKI 治疗软脑膜转移的研究都是回顾性的，且疗效相对有限。 厄洛替尼的脉冲给药似乎可以实现相对较长的总生存期 (OS)，但这两项研究仅纳入了少数患者。 在阿法替尼和吉非替尼的两项前瞻性研究中，OS 不超过四个月。 BLOOM 研究纳入了 41 名脑脊液确诊的 EGFR 突变 NSCLC 软脑膜转移患者，他们接受了 160 mg/d 剂量的奥希替尼治疗。 LM 客观缓解率 (ORR) 为 62%，无进展生存期 (PFS) 为 8.6 个月，OS 为 11.0 个月。 虽然总体疗效有改善的空间，但安全性问题值得注意：66% 的患者经历了 3 级或更高级别的不良事件，51% 的患者经历了严重不良事件 (SAE)，22% 的患者因不良事件停止治疗，12% 的患者需要剂量减少。 总之，改善 EGFR 突变 NSCLC 合并 LM 患者的临床结果，同时降低毒性，仍然是进一步探索的关键领域。

富莫替尼（商品名：Aifisha，原名alflutinib/AST2818）是上海艾利斯特药业自主研发的第三代EGFR TKI。 Furmonertinib 在 EGFR 外显子 20 T790M 点突变（T790M 阳性）的晚期患者中表现出强大的抗肿瘤活性和可控的安全特性。 于2020年3月获得NMPA批准。 2022年6月，呋莫替尼获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于一线治疗EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）替换的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者突变。

在 I-IIa 期研究中，呋莫替尼表现出良好的耐受性，在 20 mg 至 240 mg 的剂量组中未观察到与剂量相关的毒性反应。 剂量为 240 mg/天时，安全性和耐受性良好，≥ 3 级不良事件 (AE) 的发生率为 11%，其中 11% 的患者发生严重不良事件。 6% 的患者因不良事件而减少剂量，并且没有患者因不良事件而停止治疗。 最常见的不良反应包括腹泻（33%）、皮疹（33%）、白细胞计数减少（28%）、血清肌酐升高（22%）和蛋白尿（22%），所有不良反应均为1-1级。 2. 最常见的 ≥ 3 级 AE 是 ALT 升高 (6%)。 总体而言，该药物耐受性良好，不良事件相对可控。

一项名为 FAVOR 的 Ib 期临床研究入组了 30 名携带 EGFR Exon20ins 突变的晚期 NSCLC 患者，这些患者接受了 160 mg/天或 240 mg/天剂量的呋莫替尼治疗。 由 10 名每天接受 240 毫克呋莫替尼治疗的患者组成的初始治疗队列的数据已经发布。 结果显示，独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）达到60%，疾病控制率（DCR）为100%，尚未达到无进展生存期（PFS）。 此外，安全性良好，没有≥3级不良事件的报告，这表明高剂量的呋莫替尼有望治疗具有EGFR罕见突变的患者。

除了在携带经典和罕见 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者中显示出良好疗效外，呋莫替尼还表现出有希望的中枢神经系统 (CNS) 活性。 临床前研究表明，动物模型给药24小时后，呋莫替尼原药及其主要活性代谢物AST2818脑组织AUC0-24h与血浆AUC0-24h的比值大于1，提示呋莫替尼可以穿透血脑屏障（BBB）。 在其IIb期临床研究中，呋莫替尼在EGFR T790M突变患者中取得了66%的CNS客观缓解率（ORR）、100%的CNS疾病控制率（DCR）和11.6个月的CNS无进展生存期（PFS）和脑转移。 此外，在 I/II 期研究中，中枢神经系统疗效随着剂量的增加而增加：80 毫克/天的剂量实现了 60% 的 CNS ORR 和 9.7 个月的 CNS PFS，而 160 毫克/天的剂量则实现了 CNS ORR 84.6%，CNS PFS 为 19.3 个月。 对于难治性软脑膜转移（LM）患者，增加呋莫替尼的剂量可能会增强抗肿瘤活性。

基于上述发现，研究人员进行了真实世界研究，数据分析显示，240 mg/天剂量的呋莫替尼在治疗软脑膜转移方面表现出显着疗效，患者总体表现出良好的耐受性。 2021年5月至2023年12月，共入组48例患者，其中ECOG体力状态≥3级患者35例，占72.9%。 其中，35 名患者（72.9%）之前曾接受过其他第三代 EGFR-TKI 治疗。 17 名患者 (35.4%) 接受了呋莫替尼单药治疗。 中位随访时间为 15 个月。 中位总生存期 (OS) 为 8.433 个月（95% CI，5.481-11.386） 月），中止治疗时间 (TTD) 为 8.267 个月（95% CI，5.395-11.138） 月）。 临床反应率为75%。 根据RANO-LM放射学标准，软脑膜转移（LM）客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）为50.0% 和 92.1%。 该治疗总体耐受性良好，与之前的报告一致。 22 名患者 (45.8%) 经历了治疗相关不良事件 (TRAE)，3 名患者 (6.3%) 经历了 ≥ 3 级 TRAE。 我们发现大剂量 TKI 单药治疗改善了软脑膜转移患者的预后，但中位 OS 仍不超过一年。 需要进一步探索以延长这些患者的生存期，目前正在研究更多的治疗方式。

在全身联合治疗方面，研究表明贝伐珠单抗可以增强TKI对脑脊液的渗透，增加其在脑组织中的浓度。 对 27 名接受奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗的患者的回顾性分析显示，联合治疗组 (n=16) 和单药治疗组 (n=11) 的中位 OS 分别为 18.0 个月和 13.7 个月 (p = 0.046)，颅内PFS (iPFS) 分别为 10.6 个月和 5.5 个月 (p = 0.037)。 这些结果表明，与奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼联合贝伐珠单抗可显着改善软脑膜转移患者的中位 OS 和颅内 PFS。 此外，结合鞘内化疗以增加局部药物浓度可以提高疗效和生存获益。 I/II期研究表明，鞘内注射培美曲塞对多线靶向治疗失败的肺癌软脑膜转移患者取得了良好的疗效：ORR为84.6%，中位OS​​为9个月。 在达到临床缓解（CR 或 PR）的患者中，中位 OS 为 12 个月，安全性明显优于传统药物。 当培美曲塞静脉注射与全身治疗相结合时，患者的生存率也有所提高。 一项对 110 例接受 EGFR TKI 治疗的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的回顾性研究发现，软脑膜转移后，接受全身培美曲塞化疗的患者比未接受全身化疗的患者总生存期更长（13.7 个月 vs 4.0 个月，p = 0.008）。

基于上述研究结果，本研究旨在探讨呋莫替尼240 mg/天联合贝伐珠单抗和培美曲塞治疗EGFR突变NSCLC软脑膜转移患者的疗效和安全性。