Hodnocení vysokých dávek furmonertinibu s bevacizumabem a pemetrexedem pro EGFRm NSCLC s leptomeningeální metastázou

Leptomeningeální metastáza (LM) je fatální komplikací pokročilého karcinomu plic. V posledních letech, s rychlým pokrokem v přesné terapii rakoviny plic, se doba přežití pacientů s pokročilým karcinomem plic výrazně prodloužila, což vedlo k rychlému nárůstu incidence LM. Uvádí se, že incidence LM u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) dosahuje 3 %-5 % a až 9,4 % u pacientů s mutacemi receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR). Prognóza pacientů s NSCLC s LM je extrémně špatná, s mediánem celkového přežití (OS) pouze 4–6 týdnů bez léčby[1]. Vzhledem k přítomnosti hematoencefalické bariéry (BBB), která omezuje penetraci léčiva, a také mechanismům efluxu transportních proteinů na BBB, zůstává účinná léčba pacientů s LM významnou výzvou.

U mozkových nebo leptomeningeálních metastáz způsobených genetickými mutacemi doporučují jak Konsensus pro diagnostiku a léčbu metastáz rakoviny mozku (Leptomeningeal) (2017), tak doporučení NCCN z roku 2024 inhibitory tyrozinkinázy (TKI) jako léčbu první linie. Většina studií první a druhé generace EGFR-TKI pro leptomeningeální metastázy je retrospektivní a vykazuje relativně omezenou účinnost. Zdá se, že pulzní dávkování erlotinibu dosahuje relativně delšího celkového přežití (OS), ale obě studie zahrnovaly pouze několik pacientů. Ve dvou prospektivních studiích na afatinibu a gefitinibu nepřesáhl OS čtyři měsíce. Do studie BLOOM bylo zahrnuto 41 pacientů s EGFR-mutovaným NSCLC potvrzeným v CSF s leptomeningeální metastázou, kteří dostávali osimertinib v dávce 160 mg/den. Míra objektivní odpovědi LM (ORR) byla 62 %, přežití bez progrese (PFS) bylo 8,6 měsíce a OS bylo 11,0 měsíce. Zatímco celková účinnost vykazovala prostor pro zlepšení, obavy týkající se bezpečnosti byly pozoruhodné: 66 % pacientů zaznamenalo nežádoucí příhody stupně 3 nebo vyšší, 51 % zaznamenalo závažné nežádoucí příhody (SAE), 22 % přerušilo léčbu kvůli nežádoucím příhodám a 12 % vyžadovalo dávku. snížení. Stručně řečeno, zlepšení klinických výsledků u pacientů s EGFR-mutantním NSCLC s LM při současném snížení toxicity zůstává klíčovou oblastí pro další zkoumání.

Furmonertinib (značka: Aifisha, dříve známá jako alflutinib/AST2818) je třetí generace EGFR TKI nezávisle vyvinutá společností Shanghai Allist Pharmaceuticals. Furmonertinib prokázal silnou protinádorovou aktivitu a zvládnutelné bezpečnostní charakteristiky u pokročilých pacientů s bodovými mutacemi exonu 20 T790M EGFR (pozitivní T790M). To bylo schváleno NMPA v březnu 2020. V červnu 2022 získal furmonertinib souhlas od National Medical Products Administration (NMPA) pro léčbu první linie u dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) obsahujícím delece exonu 19 EGFR nebo substituci exonu 21 (L858R). mutace.

Ve studii fáze I-IIa prokázal furmonertinib dobrou snášenlivost, přičemž v dávkových skupinách v rozmezí od 20 mg do 240 mg nebyly pozorovány žádné toxické reakce související s dávkou. Při dávce 240 mg/den byly bezpečnost a snášenlivost příznivé, s incidencí ≥ 3. stupně nežádoucích účinků (AE) u 11 % a závažných nežádoucích účinků se vyskytly u 11 % pacientů. Snížení dávky v důsledku AE se vyskytlo u 6 % pacientů a žádný pacient nepřerušil léčbu kvůli AE. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patřily průjem (33 %), vyrážka (33 %), snížený počet bílých krvinek (28 %), zvýšený sérový kreatinin (22 %) a proteinurie (22 %), přičemž všechny byly stupně 1- 2. Nejčastější AE ≥ 3. stupně byla zvýšená ALT (6 %). Celkově byl lék dobře snášen a nežádoucí účinky byly relativně zvládnutelné.

Do klinické studie fáze Ib s názvem FAVOR bylo zařazeno 30 pacientů s pokročilým NSCLC obsahujícím mutace EGFR Exon20ins, kteří dostávali furmonertinib v dávkách 160 mg/den nebo 240 mg/den. Byla zveřejněna data z počáteční léčebné kohorty 10 pacientů užívajících 240 mg/den furmonertinibu. Výsledky ukázaly, že míra objektivní odpovědi (ORR) hodnocená nezávislou revizní komisí (IRC) dosáhla 60 %, míra kontroly onemocnění (DCR) byla 100 % a přežití bez progrese (PFS) dosud nebylo dosaženo. Bezpečnost byla navíc příznivá, nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky ≥ 3. stupně, což naznačuje, že vysoká dávka furmonertinibu je slibná pro léčbu pacientů s neobvyklými mutacemi EGFR.

Kromě toho, že furmonertinib vykazuje dobrou účinnost u pacientů s pokročilým NSCLC s klasickými a neobvyklými mutacemi EGFR, prokázal také slibnou aktivitu centrálního nervového systému (CNS). Předklinické studie ukázaly, že 24 hodin po podání na zvířecích modelech byl poměr prototypového léku furmonertinibu a jeho hlavního aktivního metabolitu AST2818 v mozkové tkáni AUC0-24h k plazmatické AUC0-24h větší než 1, což naznačuje, že furmonertinib může pronikat hematoencefalickou bariérou (BBB). Ve své klinické studii fáze IIb dosáhl furmonertinib u pacientů s mutací EGFR T790M míry objektivní odpovědi (ORR) CNS 66 %, míry kontroly onemocnění CNS (DCR) 100 % a přežití bez progrese CNS (PFS) 11,6 měsíce a mozkové metastázy. Ve studii fáze I/II se navíc účinnost na CNS zvýšila s vyššími dávkami: dávka 80 mg/den dosáhla CNS ORR 60 % a CNS PFS 9,7 měsíce, zatímco dávka 160 mg/den vedla k CNS ORR 84,6 % a CNS PFS 19,3 měsíce. U pacientů s refrakterními leptomeningeálními metastázami (LM) může zvýšení dávky furmonertinibu nabídnout zvýšenou protinádorovou aktivitu.

Na základě výše uvedených zjištění provedli vědci studii v reálném světě a analýza dat odhalila, že furmonertinib v dávce 240 mg/den prokázal významnou účinnost v léčbě leptomeningeálních metastáz, přičemž pacienti celkově vykazovali dobrou snášenlivost. Od května 2021 do prosince 2023 bylo zařazeno celkem 48 pacientů, z toho 35 pacientů mělo výkonnostní stav ECOG ≥3, což představuje 72,9 %. Z toho 35 pacientů (72,9 %) dříve dostávalo jinou léčbu EGFR-TKI třetí generace. Sedmnáct pacientů (35,4 %) bylo léčeno monoterapií furmonertinibem. Střední doba sledování byla 15 měsíců. Medián celkového přežití (OS) byl 8,433 měsíce (95% CI, 5,481-11,386 měsíců) a medián doby do přerušení léčby (TTD) byl 8,267 měsíce (95% CI, 5,395-11,138 měsíce). Míra klinické odpovědi byla 75 %. Podle radiologických kritérií RANO-LM byla míra objektivní odpovědi (ORR) leptomeningeálních metastáz (LM) a míra kontroly onemocnění (DCR) 50,0 % a 92,1 %, v tomto pořadí. Léčba byla celkově dobře tolerována v souladu s předchozími zprávami. U 22 pacientů (45,8 %) se vyskytly nežádoucí příhody související s léčbou (TRAE) a tři pacienti (6,3 %) měli TRAE ≥ 3. stupně. Zjistili jsme, že monoterapie vysokými dávkami TKI zlepšila prognózu u pacientů s leptomeningeálními metastázami, ale medián OS stále nepřesáhl jeden rok. K prodloužení přežití u těchto pacientů je zapotřebí další průzkum a v současné době se zkoumá více léčebných modalit.

Pokud jde o systémovou kombinovanou terapii, studie prokázaly, že bevacizumab může zvýšit penetraci TKI do mozkomíšního moku a zvýšit jejich koncentraci v mozkové tkáni. Retrospektivní analýza 27 pacientů užívajících osimertinib v kombinaci s bevacizumabem ukázala, že medián OS ve skupině s kombinací (n=16) a ve skupině s monoterapií (n=11) byl 18,0 měsíce a 13,7 měsíce (p = 0,046) a intrakraniální PFS (iPFS) bylo 10,6 měsíce a 5,5 měsíce (p = 0,037). Tyto výsledky naznačují, že osimertinib v kombinaci s bevacizumabem může významně zlepšit medián OS a intrakraniální PFS u pacientů s leptomeningeálními metastázami ve srovnání s monoterapií osimertinibem. Navíc kombinace intratekální chemoterapie ke zvýšení lokální koncentrace léčiva může zlepšit účinnost a přínosy pro přežití. Studie fáze I/II ukázala, že intratekální injekce pemetrexedu dosáhla dobré účinnosti u pacientů s rakovinou plic s leptomeningeálními metastázami, u kterých selhalo více linií cílené léčby: ORR byla 84,6 % a medián OS byl 9 měsíců. U pacientů, kteří dosáhli klinické odpovědi (CR nebo PR), byl medián OS 12 měsíců a bezpečnostní profil byl významně lepší než u tradičních léků. Pokud byl pemetrexed podáván intravenózně v kombinaci se systémovou terapií, měli pacienti také prospěch z hlediska přežití. Retrospektivní studie 110 pacientů s pokročilým NSCLC s mutantem EGFR léčených EGFR TKI zjistila, že po leptomeningeální metastáze měli pacienti, kteří dostávali systémovou chemoterapii pemetrexedem, delší celkové přežití než ti, kteří ji neabsolvovali (13,7 vs 4,0 měsíce, p = 0,008).

Na základě výše uvedených zjištění je cílem této studie prozkoumat účinnost a bezpečnost furmonertinibu 240 mg/den v kombinaci s bevacizumabem a pemetrexedem u pacientů s NSCLC s mutovaným EGFR a leptomeningeálními metastázami.