Utvärdering av högdos furmonertinib med bevacizumab och pemetrexed för EGFRm NSCLC med leptomeningeal metastasering

Leptomeningeal metastas (LM) är en dödlig komplikation av avancerad lungcancer. Under de senaste åren, med den snabba utvecklingen av precisionsterapi för lungcancer, har överlevnadstiden för patienter med avancerad lungcancer ökat avsevärt, vilket leder till en snabb ökning av incidensen av LM. Det rapporteras att incidensen av LM hos patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) når 3%-5% och så hög som 9,4% bland patienter med mutationer av epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR). Prognosen för NSCLC-patienter med LM är extremt dålig, med en medianöverlevnad (OS) på endast 4-6 veckor utan behandling[1]. På grund av närvaron av blod-hjärnbarriären (BBB), som begränsar läkemedelspenetrationen, såväl som utflödesmekanismerna för transportproteiner på BBB, förblir effektiv behandling av patienter med LM en betydande utmaning.

För hjärn- eller leptomeningeala metastaser som drivs av genetiska mutationer rekommenderar både Lung Cancer Brain (Leptomeningeal) Metastasis Diagnosis and Treatment Consensus (2017) och 2024 NCCN-riktlinjerna tyrosinkinashämmare (TKI) som förstahandsbehandling. De flesta studier på första och andra generationens EGFR-TKI för leptomeningeal metastaser är retrospektiva och visar relativt begränsad effekt. Pulsdosering av erlotinib verkar uppnå relativt längre total överlevnad (OS), men båda studierna inkluderade endast ett fåtal patienter. I två prospektiva studier på afatinib och gefitinib översteg OS inte fyra månader. BLOOM-studien inkluderade 41 patienter med CSF-bekräftad EGFR-mutant NSCLC med leptomeningeal metastaser som fick osimertinib i en dos på 160 mg/dag. LM objektiva svarsfrekvensen (ORR) var 62 %, progressionsfri överlevnad (PFS) var 8,6 månader och OS var 11,0 månader. Även om den totala effekten visade utrymme för förbättring var säkerhetsproblem anmärkningsvärda: 66 % av patienterna upplevde biverkningar av grad 3 eller högre, 51 % upplevde allvarliga biverkningar (SAE), 22 % avbröt behandlingen på grund av biverkningar och 12 % krävde dos minskning. Sammanfattningsvis förblir förbättring av kliniska resultat för patienter med EGFR-mutant NSCLC med LM, samtidigt som toxiciteten minskar, ett nyckelområde för ytterligare utforskning.

Furmonertinib (varumärke: Aifisha, tidigare känt som alflutinib/AST2818) är en tredje generationens EGFR TKI oberoende utvecklad av Shanghai Allist Pharmaceuticals. Furmonertinib har visat stark antitumöraktivitet och hanterbara säkerhetsegenskaper hos avancerade patienter med EGFR exon 20 T790M punktmutationer (T790M-positiva). Det godkändes av NMPA i mars 2020. I juni 2022 fick furmonertinib godkännande från National Medical Products Administration (NMPA) för förstahandsbehandling av vuxna patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som innehåller EGFR exon 19 deletioner eller exon 21 (L858R) substitution mutationer.

I fas I-IIa-studien visade furmonertinib god tolerabilitet, utan dosrelaterade toxiska reaktioner observerades i dosgrupperna från 20 mg till 240 mg. Vid en dos på 240 mg/dag var säkerheten och tolerabiliteten gynnsam, med en incidens av ≥ Grad 3 biverkningar (AE) vid 11 % och allvarliga biverkningar som inträffade hos 11 % av patienterna. Dosminskning på grund av biverkningar inträffade hos 6 % av patienterna, och inga patienter avbröt behandlingen på grund av biverkningar. De vanligaste biverkningarna var diarré (33 %), hudutslag (33 %), minskat antal vita blodkroppar (28 %), förhöjt serumkreatinin (22 %) och proteinuri (22 %), som alla var grad 1- 2. Den vanligaste ≥ Grad 3 AE var förhöjd ALAT (6%). Sammantaget tolererades läkemedlet väl och biverkningar var relativt hanterbara.

En klinisk Ib-fasstudie med namnet FAVOR inkluderade 30 patienter med avancerad NSCLC med EGFR Exon20ins-mutationer, som fick furmonertinib i doser på 160 mg/dag eller 240 mg/dag. Data från den initiala behandlingskohorten på 10 patienter som fick 240 mg/dag av furmonertinib har släppts. Resultaten visade att den objektiva svarsfrekvensen (ORR) bedömd av oberoende granskningskommitté (IRC) nådde 60 %, sjukdomskontrollfrekvensen (DCR) var 100 % och progressionsfri överlevnad (PFS) har ännu inte uppnåtts. Dessutom var säkerheten gynnsam, utan rapporter om ≥ Grad 3 biverkningar, vilket tyder på att högdos furmonertinib är lovande för behandling av patienter med ovanliga EGFR-mutationer.

Förutom att visa god effekt hos patienter med avancerad NSCLC med klassiska och ovanliga EGFR-mutationer, har furmonertinib också visat lovande aktivitet i centrala nervsystemet (CNS). Prekliniska studier indikerade att 24 timmar efter administrering i djurmodeller var förhållandet mellan furmonertinibs prototypläkemedel och dess huvudsakliga aktiva metabolit AST2818 i hjärnvävnad AUC0-24h till plasma AUC0-24h större än 1, vilket tyder på att furmonertinib kan penetrera blod-hjärnbarriären (BBB). I sin kliniska fas IIb-studie uppnådde furmonertinib en CNS objektiv svarsfrekvens (ORR) på 66 %, CNS disease control rate (DCR) på 100 % och CNS progressionsfri överlevnad (PFS) på 11,6 månader hos patienter med EGFR T790M mutation och hjärnmetastaser. Dessutom, i sin fas I/II-studie, ökade CNS-effektiviteten med högre doser: dosen på 80 mg/dag gav en CNS ORR på 60 % och en CNS PFS på 9,7 månader, medan dosen på 160 mg/dag resulterade i en CNS ORR. på 84,6 % och en CNS PFS på 19,3 månader. För patienter med refraktär leptomeningeal metastasering (LM) kan en ökning av dosen av furmonertinib erbjuda ökad antitumöraktivitet.

Baserat på ovanstående resultat genomförde forskare en verklig studie, och dataanalys visade att furmonertinib i en dos på 240 mg/dag visade signifikant effekt vid behandling av leptomeningeal metastaser, med patienter som totalt sett visade god tolerabilitet. Från maj 2021 till december 2023 inkluderades totalt 48 patienter, varav 35 patienter hade en ECOG-prestandastatus ≥3, vilket motsvarar 72,9 %. Av dessa hade 35 patienter (72,9%) tidigare fått andra tredje generationens EGFR-TKI-behandlingar. Sjutton patienter (35,4%) behandlades med furmonertinib monoterapi. Medianuppföljningstiden var 15 månader. Den totala medianöverlevnaden (OS) var 8,433 månader (95 % KI, 5,481-11,386 månader), och mediantiden till avbrytande av behandlingen (TTD) var 8,267 månader (95 % CI, 5,395-11,138 månader). Den kliniska svarsfrekvensen var 75 %. Enligt RANO-LM radiologiska kriterier var den leptomeningeala metastasen (LM) objektiv svarsfrekvens (ORR) och sjukdomskontrollfrekvensen (DCR) 50,0 % och 92,1 %, respektive. Behandlingen tolererades väl överlag, i överensstämmelse med tidigare rapporter. Tjugotvå patienter (45,8 %) upplevde behandlingsrelaterade biverkningar (TRAE) och tre patienter (6,3 %) upplevde ≥ grad 3 TRAE. Vi fann att högdos TKI-monoterapi förbättrade prognosen hos patienter med leptomeningeal metastas, men median OS översteg fortfarande inte ett år. Ytterligare utforskning behövs för att förlänga överlevnaden hos dessa patienter, och fler behandlingsmetoder är för närvarande under utredning.

När det gäller systemisk kombinationsterapi har studier visat att bevacizumab kan förbättra penetrationen av TKI i cerebrospinalvätskan, vilket ökar deras koncentration i hjärnvävnad. En retrospektiv analys av 27 patienter som fick osimertinib kombinerat med bevacizumab visade att median OS i kombinationsgruppen (n=16) och monoterapigruppen (n=11) var 18,0 månader respektive 13,7 månader (p = 0,046) och intrakraniell PFS (iPFS) var 10,6 månader och 5,5 månader (p = 0,037). Dessa resultat tyder på att osimertinib i kombination med bevacizumab signifikant kan förbättra median OS och intrakraniell PFS hos patienter med leptomeningeal metastas jämfört med osimertinib monoterapi. Dessutom kan en kombination av intratekal kemoterapi för att öka lokal läkemedelskoncentration förbättra effektiviteten och överlevnadsfördelarna. En I/II-fasstudie visade att intratekal injektion av pemetrexed uppnådde god effekt hos lungcancerpatienter med leptomeningeal metastaser som hade misslyckats med flera rader av riktad terapi: ORR var 84,6 % och median OS var 9 månader. Bland patienter som uppnådde ett kliniskt svar (CR eller PR) var median OS 12 månader, och säkerhetsprofilen var signifikant bättre än med traditionella läkemedel. När pemetrexed administrerades intravenöst i kombination med systemisk terapi, gynnades patienterna också när det gäller överlevnad. En retrospektiv studie av 110 patienter med EGFR-mutant avancerad NSCLC behandlade med EGFR TKI visade att efter leptomeningeal metastasering hade patienter som fick systemisk pemetrexed-kemoterapi en längre total överlevnad än de som inte gjorde det (13,7 mot 4,0 månader, p = 0,008).

Baserat på ovanstående resultat syftar denna studie till att undersöka effektiviteten och säkerheten av furmonertinib 240 mg/dag i kombination med bevacizumab och pemetrexed hos EGFR-muterade NSCLC-patienter med leptomeningeal metastas.