Оценка высоких доз фурмонертиниба с бевацизумабом и пеметрекседом при EGFRm НМРЛ с лептоменингеальными метастазами

Лептоменингеальные метастазы (ЛМ) являются фатальным осложнением распространенного рака легких. В последние годы, благодаря быстрому развитию прецизионной терапии рака легких, время выживания пациентов с распространенным раком легких значительно увеличилось, что привело к быстрому росту заболеваемости ЛМ. Сообщается, что частота ЛМ у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) достигает 3–5%, а среди пациентов с мутациями рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) достигает 9,4%. Прогноз пациентов с НМРЛ с ЛМ крайне плохой: медиана общей выживаемости (ОВ) без лечения составляет всего 4-6 недель [1]. Из-за наличия гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), ограничивающего проникновение лекарств, а также механизмов оттока транспортных белков через ГЭБ, эффективное лечение пациентов с ЛМ остается серьезной проблемой.

При метастазах в головной мозг или лептоменингеальных метастазах, вызванных генетическими мутациями, как Консенсус по диагностике и лечению метастазов рака легких в головной мозг (лептоменингеальные) (2017 г.), так и Рекомендации NCCN 2024 г. рекомендуют ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) в качестве лечения первой линии. Большинство исследований ИТК EGFR первого и второго поколения при лептоменингеальных метастазах являются ретроспективными и демонстрируют относительно ограниченную эффективность. Импульсное введение эрлотиниба, по-видимому, обеспечивает относительно более длительную общую выживаемость (ОВ), но в обоих исследованиях участвовало лишь несколько пациентов. В двух проспективных исследованиях афатиниба и гефитиниба ОВ не превышала четырех месяцев. В исследование BLOOM был включен 41 пациент с ликворно-подтвержденным НМРЛ с мутантным EGFR-мутантом и лептоменингеальными метастазами, получавшие осимертиниб в дозе 160 мг/сут. Частота объективного ответа на ЛМ (ЧОО) составила 62%, выживаемость без прогрессирования (ВБП) — 8,6 месяцев, а ОВ — 11,0 месяцев. Несмотря на то, что общая эффективность имела возможности для улучшения, были заметны проблемы с безопасностью: у 66% пациентов наблюдались нежелательные явления 3-й степени или выше, у 51% наблюдались серьезные нежелательные явления (СНЯ), 22% прекратили лечение из-за нежелательных явлений и 12% потребовали дозы. снижение. Таким образом, улучшение клинических результатов у пациентов с EGFR-мутантным НМРЛ с ЛМ при одновременном снижении токсичности остается ключевой областью для дальнейших исследований.

Фурмонертиниб (торговая марка: Аифиша, ранее известный как алфлутиниб/AST2818) представляет собой ИТК EGFR третьего поколения, независимо разработанный Shanghai Allist Pharmaceuticals. Фурмонертиниб продемонстрировал сильную противоопухолевую активность и управляемые характеристики безопасности у пожилых пациентов с точковыми мутациями T790M в экзоне 20 EGFR (T790M-положительный). Он был одобрен NMPA в марте 2020 года. В июне 2022 года фурмонертиниб получил одобрение Национального управления медицинской продукции (NMPA) для лечения первой линии взрослых пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), имеющим делеции экзона 19 или замену экзона 21 (L858R). мутации.

В исследовании фазы I-IIa фурмонертиниб продемонстрировал хорошую переносимость, при этом не наблюдалось дозозависимых токсических реакций в группах доз от 20 до 240 мг. При дозе 240 мг/сут безопасность и переносимость были благоприятными: частота нежелательных явлений (НЯ) ≥ 3 степени составила 11%, а серьезные нежелательные явления возникли у 11% пациентов. Снижение дозы из-за НЯ произошло у 6% пациентов, и ни один пациент не прекратил лечение из-за НЯ. Наиболее частые побочные реакции включали диарею (33%), сыпь (33%), снижение количества лейкоцитов (28%), повышение уровня креатинина в сыворотке (22%) и протеинурию (22%), все из которых были 1-й степени. 2. Наиболее частым НЯ ≥ 3 степени было повышение АЛТ (6%). В целом препарат хорошо переносился, а нежелательные явления были относительно управляемыми.

В клиническое исследование Ib фазы под названием FAVOR были включены 30 пациентов с распространенным НМРЛ, несущих мутации экзона 20ins EGFR, которые получали фурмонертиниб в дозах 160 мг/день или 240 мг/день. Опубликованы данные по первоначальной группе лечения из 10 пациентов, получавших фурмонертиниб в дозе 240 мг/день. Результаты показали, что частота объективного ответа (ЧОО), оцененная независимым экспертным комитетом (IRC), достигла 60%, уровень контроля заболевания (DCR) составил 100%, а выживаемость без прогрессирования (ВБП) еще не достигнута. Кроме того, безопасность была благоприятной, при этом не было сообщений о нежелательных явлениях ≥ 3 степени тяжести, что позволяет предположить, что высокие дозы фурмонертиниба перспективны для лечения пациентов с редкими мутациями EGFR.

Помимо демонстрации хорошей эффективности у пациентов с распространенным НМРЛ, имеющим классические и необычные мутации EGFR, фурмонертиниб также продемонстрировал многообещающую активность в центральной нервной системе (ЦНС). Доклинические исследования показали, что через 24 часа после введения на животных моделях соотношение прототипного препарата фурмонертиниба и его основного активного метаболита AST2818 в ткани головного мозга AUC0-24h к AUC0-24h в плазме было больше 1, что позволяет предположить, что фурмонертиниб может проникать через гематоэнцефалический барьер. (БББ). В клиническом исследовании фазы IIb фурмонертиниб достиг показателя объективного ответа со стороны ЦНС (ЧОО) 66%, коэффициента контроля заболевания ЦНС (DCR) 100% и выживаемости без прогрессирования ЦНС (ВБП) 11,6 месяцев у пациентов с мутацией EGFR T790M. и метастазы в мозг. Кроме того, в исследовании фазы I/II эффективность ЦНС увеличивалась при более высоких дозах: доза 80 мг/день обеспечивала ЧОО ЦНС 60% и ВБП ЦНС 9,7 месяцев, тогда как доза 160 мг/день приводила к ЧОО ЦНС. 84,6% и ВБП ЦНС 19,3 мес. У пациентов с рефрактерными лептоменингеальными метастазами (ЛМ) увеличение дозы фурмонертиниба может обеспечить усиление противоопухолевой активности.

Основываясь на вышеизложенных результатах, исследователи провели реальное исследование, и анализ данных показал, что фурмонертиниб в дозе 240 мг/день продемонстрировал значительную эффективность в лечении лептоменингеальных метастазов, при этом пациенты в целом показали хорошую переносимость. С мая 2021 г. по декабрь 2023 г. было включено в общей сложности 48 пациентов, из которых 35 пациентов имели статус ECOG ≥3, что составляет 72,9%. Из них 35 пациентов (72,9%) ранее получали другие методы лечения EGFR-TKI третьего поколения. Семнадцать пациентов (35,4%) получали монотерапию фурмонертинибом. Средний срок наблюдения составил 15 месяцев. Медиана общей выживаемости (ОВ) составила 8,433 месяца (95% ДИ 5,481–11,386). месяцев), а медиана времени до прекращения лечения (TTD) составила 8,267 месяцев (95% ДИ 5,395–11,138 месяцев). месяцев). Клинический ответ составил 75%. По радиологическим критериям РАНО-ЛМ частота объективного ответа (ЧОО) и уровень контроля заболевания (ДКР) при лептоменингеальных метастазах (ЛМ) составила 50,0%. и 92,1% соответственно. В целом лечение переносилось хорошо, что соответствовало предыдущим отчетам. У двадцати двух пациентов (45,8%) наблюдались нежелательные явления, связанные с лечением (TRAE), а у трех пациентов (6,3%) наблюдались TRAE ≥ 3 степени. Мы обнаружили, что монотерапия высокими дозами ИТК улучшает прогноз у пациентов с лептоменингеальными метастазами, но медиана общей выживаемости по-прежнему не превышает одного года. Для увеличения выживаемости этих пациентов необходимы дальнейшие исследования, и в настоящее время изучаются дополнительные методы лечения.

В рамках системной комбинированной терапии исследования показали, что бевацизумаб может усиливать проникновение ИТК в спинномозговую жидкость, повышая их концентрацию в тканях головного мозга. Ретроспективный анализ 27 пациентов, получавших осимертиниб в сочетании с бевацизумабом, показал, что медиана ОВ в группе комбинации (n=16) и группе монотерапии (n=11) составила 18,0 мес и 13,7 мес (р=0,046) соответственно, а внутричерепная ВБП (iPFS) составила 10,6 мес и 5,5 мес (р = 0,037). Эти результаты позволяют предположить, что осимертиниб в сочетании с бевацизумабом может значительно улучшить среднюю выживаемость и внутричерепную ВБП у пациентов с лептоменингеальными метастазами по сравнению с монотерапией осимертинибом. Кроме того, сочетание интратекальной химиотерапии с увеличением местной концентрации препарата может повысить эффективность и выживаемость. Исследование I/II фазы показало, что интратекальное введение пеметрекседа достигало хорошей эффективности у больных раком легкого с лептоменингеальными метастазами, у которых не удалась множественная линия таргетной терапии: ЧОО составила 84,6%, а медиана ОВ составила 9 месяцев. Среди пациентов, достигших клинического ответа (CR или PR), медиана ОВ составила 12 месяцев, а профиль безопасности был значительно лучше, чем у традиционных препаратов. При внутривенном введении пеметрекседа в сочетании с системной терапией пациенты также улучшали выживаемость. Ретроспективное исследование 110 пациентов с распространенным НМРЛ с мутацией EGFR, получавших ИТК EGFR, показало, что после лептоменингеальных метастазов у ​​пациентов, получавших системную химиотерапию пеметрекседом, общая выживаемость была выше, чем у тех, кто этого не делал (13,7 против 4,0 месяцев, p = 0,008).

Основываясь на вышеизложенных результатах, данное исследование направлено на изучение эффективности и безопасности фурмонертиниба в дозе 240 мг/сут в сочетании с бевацизумабом и пеметрекседом у пациентов с EGFR-мутантным НМРЛ с лептоменингеальными метастазами.