Evaluering av høydose furmonertinib med bevacizumab og pemetrexed for EGFRm NSCLC med leptomeningeal metastase

Leptomeningeal metastase (LM) er en dødelig komplikasjon av avansert lungekreft. I løpet av de siste årene, med den raske fremgangen innen presisjonsterapi for lungekreft, har overlevelsestiden for pasienter med avansert lungekreft økt betydelig, noe som har ført til en rask økning i forekomsten av LM. Det er rapportert at forekomsten av LM hos pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) når 3%-5%, og så høy som 9,4% blant pasienter med epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) mutasjoner. Prognosen for NSCLC-pasienter med LM er ekstremt dårlig, med en median total overlevelse (OS) på kun 4-6 uker uten behandling[1]. På grunn av tilstedeværelsen av blod-hjerne-barrieren (BBB), som begrenser medikamentpenetrasjon, samt utstrømningsmekanismene til transportproteiner på BBB, er effektiv behandling av pasienter med LM fortsatt en betydelig utfordring.

For hjerne- eller leptomeningeale metastaser drevet av genetiske mutasjoner, anbefaler både Lung Cancer Brain (Leptomeningeal) Metastasis Diagnosis and Treatment Consensus (2017) og 2024 NCCN-retningslinjene tyrosinkinasehemmere (TKI) som førstelinjebehandling. De fleste studier på første- og andregenerasjons EGFR-TKI for leptomeningeal metastaser er retrospektive og viser relativt begrenset effekt. Pulsdosering av erlotinib ser ut til å oppnå relativt lengre total overlevelse (OS), men begge studiene inkluderte bare noen få pasienter. I to prospektive studier på afatinib og gefitinib oversteg ikke OS fire måneder. BLOOM-studien inkluderte 41 pasienter med CSF-bekreftet EGFR-mutant NSCLC med leptomeningeal metastase som fikk osimertinib i en dose på 160 mg/d. LM objektiv responsrate (ORR) var 62 %, progresjonsfri overlevelse (PFS) var 8,6 måneder, og OS var 11,0 måneder. Mens den generelle effekten viste rom for forbedring, var sikkerhetsbekymringer bemerkelsesverdige: 66 % av pasientene opplevde bivirkninger av grad 3 eller høyere, 51 % opplevde alvorlige bivirkninger (SAE), 22 % avbrøt behandlingen på grunn av bivirkninger og 12 % nødvendig dose reduksjon. Oppsummert, forbedring av kliniske resultater for pasienter med EGFR-mutant NSCLC med LM, samtidig som toksisitet reduseres, er fortsatt et nøkkelområde for videre utforskning.

Furmonertinib (merkenavn: Aifisha, tidligere kjent som alflutinib/AST2818) er en tredjegenerasjons EGFR TKI uavhengig utviklet av Shanghai Allist Pharmaceuticals. Furmonertinib har vist sterk antitumoraktivitet og håndterbare sikkerhetsegenskaper hos avanserte pasienter med EGFR exon 20 T790M punktmutasjoner (T790M-positive). Den ble godkjent av NMPA i mars 2020. I juni 2022 mottok furmonertinib godkjenning fra National Medical Products Administration (NMPA) for førstelinjebehandling av voksne pasienter med lokalt avansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som inneholder EGFR-ekson 19-delesjoner eller ekson 21 (L858R)-substitusjon mutasjoner.

I fase I-IIa-studien viste furmonertinib god toleranse, uten doserelaterte toksiske reaksjoner observert på tvers av dosegruppene fra 20 mg til 240 mg. Ved en dose på 240 mg/dag var sikkerheten og toleransen gunstig, med en insidens på ≥ Grad 3 bivirkninger (AEs) ved 11 %, og alvorlige bivirkninger som oppstod hos 11 % av pasientene. Dosereduksjon på grunn av bivirkninger forekom hos 6 % av pasientene, og ingen pasienter avbrøt behandlingen på grunn av bivirkninger. De vanligste bivirkningene inkluderte diaré (33 %), utslett (33 %), redusert antall hvite blodlegemer (28 %), forhøyet serumkreatinin (22 %) og proteinuri (22 %), som alle var grad 1- 2. Den hyppigste ≥ grad 3 AE var forhøyet ALAT (6 %). Samlet sett ble stoffet godt tolerert, og bivirkninger var relativt håndterbare.

En klinisk Ib-fasestudie kalt FAVOR inkluderte 30 pasienter med avansert NSCLC med EGFR Exon20ins-mutasjoner, som fikk furmonertinib i doser på 160 mg/dag eller 240 mg/dag. Data fra den første behandlingskohorten på 10 pasienter som fikk 240 mg/dag med furmonertinib har blitt frigitt. Resultatene viste at den objektive responsraten (ORR) vurdert av den uavhengige revisjonskomiteen (IRC) nådde 60 %, sykdomskontrollraten (DCR) var 100 %, og progresjonsfri overlevelse (PFS) er ennå ikke nådd. I tillegg var sikkerheten gunstig, uten rapporter om uønskede hendelser ≥ grad 3, noe som tyder på at høydose furmonertinib er lovende for behandling av pasienter med uvanlige EGFR-mutasjoner.

I tillegg til å vise god effekt hos pasienter med avansert NSCLC med klassiske og uvanlige EGFR-mutasjoner, har furmonertinib også vist lovende sentralnervesystem (CNS) aktivitet. Prekliniske studier indikerte at 24 timer etter administrering i dyremodeller var forholdet mellom furmonertinibs prototypemedikament og dets viktigste aktive metabolitt AST2818 i hjernevev AUC0-24h og plasma AUC0-24h større enn 1, noe som tyder på at furmonertinib kan trenge gjennom blod-hjerne-barrieren (BBB). I sin kliniske fase IIb-studie oppnådde furmonertinib en CNS objektiv responsrate (ORR) på 66 %, CNS disease control rate (DCR) på 100 % og CNS progresjonsfri overlevelse (PFS) på 11,6 måneder hos pasienter med EGFR T790M mutasjon og hjernemetastaser. I tillegg, i sin fase I/II-studie, økte CNS-effekten med høyere doser: dosen på 80 mg/dag oppnådde en CNS ORR på 60 % og en CNS PFS på 9,7 måneder, mens dosen på 160 mg/dag resulterte i en CNS ORR på 84,6 % og en CNS PFS på 19,3 måneder. For pasienter med refraktær leptomeningeal metastase (LM), kan økning av dosen av furmonertinib gi økt antitumoraktivitet.

Basert på funnene ovenfor, utførte forskere en virkelighetsstudie, og dataanalyse viste at furmonertinib i en dose på 240 mg/dag viste signifikant effekt i behandlingen av leptomeningeal metastaser, med pasienter som generelt viste god toleranse. Fra mai 2021 til desember 2023 ble totalt 48 pasienter registrert, hvorav 35 pasienter hadde en ECOG-ytelsesstatus ≥3, noe som utgjør 72,9 %. Av disse hadde 35 pasienter (72,9 %) tidligere mottatt andre tredjegenerasjons EGFR-TKI-behandlinger. Sytten pasienter (35,4 %) ble behandlet med furmonertinib monoterapi. Median oppfølgingstid var 15 måneder. Median total overlevelse (OS) var 8.433 måneder (95 % KI, 5.481–11.386 måneder), og median tid til behandlingsavbrudd (TTD) var 8,267 måneder (95 % KI, 5,395-11,138 måneder). Den kliniske responsraten var 75 %. I henhold til RANO-LM radiologiske kriterier var leptomeningeal metastase (LM) objektiv responsrate (ORR) og sykdomskontrollrate (DCR) 50,0 % og 92,1 %, henholdsvis. Behandlingen ble generelt godt tolerert, i samsvar med tidligere rapporter. Tjueto pasienter (45,8 %) opplevde behandlingsrelaterte bivirkninger (TRAEs), og tre pasienter (6,3 %) opplevde ≥ Grad 3 TRAEs. Vi fant at høydose TKI monoterapi forbedret prognosen hos pasienter med leptomeningeal metastase, men median OS oversteg fortsatt ikke ett år. Ytterligere utforskning er nødvendig for å forlenge overlevelsen hos disse pasientene, og flere behandlingsformer er for tiden under utredning.

Når det gjelder systemisk kombinasjonsterapi, har studier vist at bevacizumab kan øke penetrasjonen av TKI-er i cerebrospinalvæsken, og øke konsentrasjonen deres i hjernevev. En retrospektiv analyse av 27 pasienter som fikk osimertinib kombinert med bevacizumab viste at median OS i kombinasjonsgruppen (n=16) og monoterapigruppen (n=11) var henholdsvis 18,0 måneder og 13,7 måneder (p=0,046), og intrakranielt PFS (iPFS) var 10,6 måneder og 5,5 måneder (p = 0,037). Disse resultatene tyder på at osimertinib kombinert med bevacizumab kan forbedre median OS og intrakraniell PFS signifikant hos pasienter med leptomeningeal metastase sammenlignet med osimertinib monoterapi. I tillegg kan kombinasjon av intratekal kjemoterapi for å øke lokal legemiddelkonsentrasjon forbedre effektiviteten og overlevelsesfordelene. En I/II-fasestudie viste at intratekal injeksjon av pemetrexed oppnådde god effekt hos lungekreftpasienter med leptomeningeal metastase som hadde mislyktes i flere linjer med målrettet behandling: ORR var 84,6 %, og median OS var 9 måneder. Blant pasienter som oppnådde en klinisk respons (CR eller PR), var median OS 12 måneder, og sikkerhetsprofilen var signifikant bedre enn med tradisjonelle legemidler. Når pemetrexed ble administrert intravenøst ​​i kombinasjon med systemisk terapi, hadde pasientene også fordel med hensyn til overlevelse. En retrospektiv studie av 110 pasienter med EGFR-mutant avansert NSCLC behandlet med EGFR TKI fant at etter leptomeningeal metastase, hadde pasienter som fikk systemisk pemetrexed kjemoterapi en lengre total overlevelse enn de som ikke gjorde det (13,7 vs 4,0 måneder, p = 0,008).

Basert på funnene ovenfor, har denne studien som mål å utforske effekten og sikkerheten til furmonertinib 240 mg/dag kombinert med bevacizumab og pemetrexed hos EGFR-mutant NSCLC-pasienter med leptomeningeal metastase.