Bewertung von hochdosiertem Furmonertinib mit Bevacizumab und Pemetrexed bei EGFRm-NSCLC mit leptomeningealer Metastasierung

Leptomeningeale Metastasen (LM) sind eine tödliche Komplikation bei fortgeschrittenem Lungenkrebs. In den letzten Jahren hat sich mit der rasanten Weiterentwicklung der Präzisionstherapie bei Lungenkrebs die Überlebenszeit von Patienten mit fortgeschrittenem Lungenkrebs erheblich verlängert, was zu einem raschen Anstieg der Inzidenz von LM geführt hat. Berichten zufolge beträgt die Inzidenz von LM bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) 3–5 % und bei Patienten mit Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) sogar 9,4 %. Die Prognose von NSCLC-Patienten mit LM ist äußerst schlecht, mit einem mittleren Gesamtüberleben (OS) von nur 4–6 Wochen ohne Behandlung[1]. Aufgrund des Vorhandenseins der Blut-Hirn-Schranke (BHS), die das Eindringen von Medikamenten begrenzt, sowie der Ausflussmechanismen von Transportproteinen auf die BHS bleibt die wirksame Behandlung von Patienten mit LM eine große Herausforderung.

Für Gehirn- oder leptomeningeale Metastasen, die durch genetische Mutationen verursacht werden, empfehlen sowohl der Lung Cancer Brain (Leptomeningeal) Metastasis Diagnosis and Treatment Consensus (2017) als auch die NCCN-Richtlinien von 2024 Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) als Erstbehandlung. Die meisten Studien zu EGFR-TKIs der ersten und zweiten Generation bei leptomeningealen Metastasen sind retrospektiv und zeigen eine relativ begrenzte Wirksamkeit. Die Pulsdosierung von Erlotinib scheint ein relativ längeres Gesamtüberleben (OS) zu ermöglichen, beide Studien umfassten jedoch nur wenige Patienten. In zwei prospektiven Studien zu Afatinib und Gefitinib betrug das Gesamtüberleben nicht mehr als vier Monate. Die BLOOM-Studie umfasste 41 Patienten mit CSF-bestätigtem EGFR-mutiertem NSCLC mit leptomeningealen Metastasen, die Osimertinib in einer Dosis von 160 mg/Tag erhielten. Die LM-Zielansprechrate (ORR) betrug 62 %, das progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 8,6 Monate und das OS betrug 11,0 Monate. Während die Gesamtwirksamkeit Raum für Verbesserungen zeigte, gab es erhebliche Sicherheitsbedenken: Bei 66 % der Patienten kam es zu unerwünschten Ereignissen des Grades 3 oder höher, bei 51 % kam es zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAEs), 22 % brachen die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse ab und 12 % benötigten eine Dosis Reduktion. Zusammenfassend bleibt die Verbesserung der klinischen Ergebnisse für Patienten mit EGFR-mutiertem NSCLC mit LM bei gleichzeitiger Verringerung der Toxizität ein Schlüsselbereich für weitere Untersuchungen.

Furmonertinib (Markenname: Aifisha, früher bekannt als Alflutinib/AST2818) ist ein EGFR-TKI der dritten Generation, der unabhängig von Shanghai Allist Pharmaceuticals entwickelt wurde. Furmonertinib hat bei fortgeschrittenen Patienten mit EGFR-Exon-20-T790M-Punktmutationen (T790M-positiv) eine starke Antitumoraktivität und beherrschbare Sicherheitseigenschaften gezeigt. Es wurde im März 2020 von der NMPA genehmigt. Im Juni 2022 erhielt Furmonertinib von der National Medical Products Administration (NMPA) die Zulassung für die Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), der EGFR-Exon-19-Deletionen oder Exon-21-Substitution (L858R) aufweist Mutationen.

In der Phase-I-IIa-Studie zeigte Furmonertinib eine gute Verträglichkeit, wobei in den Dosisgruppen von 20 mg bis 240 mg keine dosisabhängigen toxischen Reaktionen beobachtet wurden. Bei einer Dosis von 240 mg/Tag waren Sicherheit und Verträglichkeit günstig, wobei die Inzidenz unerwünschter Ereignisse (UE) ≥ Grad 3 bei 11 % lag und schwere unerwünschte Ereignisse bei 11 % der Patienten auftraten. Bei 6 % der Patienten kam es zu einer Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen, und kein Patient brach die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehörten Durchfall (33 %), Hautausschlag (33 %), verminderte Anzahl weißer Blutkörperchen (28 %), erhöhtes Serumkreatinin (22 %) und Proteinurie (22 %), die alle vom Grad 1 waren. 2. Das häufigste UE ≥ Grad 3 war ein erhöhter ALT-Wert (6 %). Insgesamt wurde das Medikament gut vertragen und unerwünschte Ereignisse waren relativ beherrschbar.

An einer klinischen Studie der Ib-Phase namens FAVOR nahmen 30 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit EGFR-Exon20ins-Mutationen teil, die Furmonertinib in Dosen von 160 mg/Tag oder 240 mg/Tag erhielten. Daten aus der Erstbehandlungskohorte von 10 Patienten, die 240 mg Furmonertinib pro Tag erhielten, wurden veröffentlicht. Die Ergebnisse zeigten, dass die vom unabhängigen Prüfausschuss (IRC) ermittelte objektive Ansprechrate (ORR) 60 % erreichte, die Krankheitskontrollrate (DCR) 100 % betrug und das progressionsfreie Überleben (PFS) noch nicht erreicht wurde. Darüber hinaus war die Sicherheit günstig, es gab keine Berichte über unerwünschte Ereignisse ≥ Grad 3, was darauf hindeutet, dass hochdosiertes Furmonertinib für die Behandlung von Patienten mit seltenen EGFR-Mutationen vielversprechend ist.

Furmonertinib zeigte nicht nur eine gute Wirksamkeit bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, die klassische und ungewöhnliche EGFR-Mutationen aufweisen, sondern zeigte auch eine vielversprechende Aktivität im Zentralnervensystem (ZNS). Präklinische Studien zeigten, dass 24 Stunden nach der Verabreichung in Tiermodellen das Verhältnis von Furmonertinibs Prototyp-Arzneimittel und seinem wichtigsten aktiven Metaboliten AST2818 in der AUC0-24h des Gehirngewebes zur AUC0-24h des Plasmas größer als 1 war, was darauf hindeutet, dass Furmonertinib die Blut-Hirn-Schranke durchdringen kann (BBB). In seiner klinischen Phase-IIb-Studie erreichte Furmonertinib bei Patienten mit EGFR-T790M-Mutation eine objektive ZNS-Ansprechrate (ORR) von 66 %, eine ZNS-Krankheitskontrollrate (DCR) von 100 % und ein progressionsfreies ZNS-Überleben (PFS) von 11,6 Monaten und Hirnmetastasen. Darüber hinaus nahm in der Phase-I/II-Studie die ZNS-Wirksamkeit mit höheren Dosen zu: Die 80-mg/Tag-Dosis erreichte eine ZNS-ORR von 60 % und ein ZNS-PFS von 9,7 Monaten, während die 160-mg/Tag-Dosis zu einer ZNS-ORR führte von 84,6 % und ein ZNS-PFS von 19,3 Monaten. Bei Patienten mit refraktärer leptomeningealer Metastasierung (LM) kann eine Erhöhung der Furmonertinib-Dosis zu einer verstärkten Antitumoraktivität führen.

Basierend auf den oben genannten Erkenntnissen führten die Forscher eine reale Studie durch, und die Datenanalyse ergab, dass Furmonertinib in einer Dosis von 240 mg/Tag eine signifikante Wirksamkeit bei der Behandlung von leptomeningealen Metastasen zeigte, wobei die Patienten insgesamt eine gute Verträglichkeit zeigten. Von Mai 2021 bis Dezember 2023 wurden insgesamt 48 Patienten eingeschlossen, davon hatten 35 Patienten einen ECOG-Leistungsstatus ≥3, was 72,9 % entspricht. Davon hatten 35 Patienten (72,9 %) zuvor andere EGFR-TKI-Behandlungen der dritten Generation erhalten. Siebzehn Patienten (35,4 %) wurden mit einer Furmonertinib-Monotherapie behandelt. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 15 Monate. Das mittlere Gesamtüberleben (OS) betrug 8,433 Monate (95 %-KI: 5,481–11,386). Monate) und die mittlere Zeit bis zum Behandlungsabbruch (TTD) betrug 8,267 Monate (95 %-KI: 5,395–11,138). Monate). Die klinische Ansprechrate betrug 75 %. Gemäß den radiologischen RANO-LM-Kriterien betrugen die objektive Ansprechrate (ORR) und die Krankheitskontrollrate (DCR) der leptomeningealen Metastasierung (LM) 50,0 %. bzw. 92,1 %. Die Behandlung wurde im Einklang mit früheren Berichten insgesamt gut vertragen. Bei 22 Patienten (45,8 %) kam es zu behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TRAEs) und bei drei Patienten (6,3 %) traten TRAEs ≥ Grad 3 auf. Wir fanden heraus, dass eine hochdosierte TKI-Monotherapie die Prognose bei Patienten mit leptomeningealen Metastasen verbesserte, das mittlere OS jedoch immer noch nicht mehr als ein Jahr betrug. Um das Überleben dieser Patienten zu verlängern, sind weitere Untersuchungen erforderlich, und weitere Behandlungsmodalitäten werden derzeit untersucht.

Im Hinblick auf eine systemische Kombinationstherapie haben Studien gezeigt, dass Bevacizumab die Penetration von TKIs in die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit verbessern und deren Konzentration im Gehirngewebe erhöhen kann. Eine retrospektive Analyse von 27 Patienten, die Osimertinib in Kombination mit Bevacizumab erhielten, zeigte, dass das mediane OS in der Kombinationsgruppe (n=16) und der Monotherapiegruppe (n=11) 18,0 Monate bzw. 13,7 Monate (p = 0,046) betrug, und zwar intrakraniell Das PFS (iPFS) betrug 10,6 Monate bzw. 5,5 Monate (p = 0,037). Diese Ergebnisse legen nahe, dass Osimertinib in Kombination mit Bevacizumab das mittlere OS und das intrakranielle PFS bei Patienten mit leptomeningealen Metastasen im Vergleich zur Osimertinib-Monotherapie signifikant verbessern kann. Darüber hinaus kann die Kombination einer intrathekalen Chemotherapie zur Erhöhung der lokalen Arzneimittelkonzentration die Wirksamkeit und die Überlebensvorteile verbessern. Eine I/II-Phasenstudie zeigte, dass die intrathekale Injektion von Pemetrexed bei Lungenkrebspatienten mit leptomeningealen Metastasen, bei denen mehrere gezielte Therapielinien versagt hatten, eine gute Wirksamkeit erzielte: Die ORR betrug 84,6 % und das mittlere OS betrug 9 Monate. Bei den Patienten, die ein klinisches Ansprechen (CR oder PR) erreichten, betrug das mittlere Überleben 12 Monate und das Sicherheitsprofil war deutlich besser als bei herkömmlichen Medikamenten. Bei intravenöser Gabe von Pemetrexed in Kombination mit einer systemischen Therapie profitierten die Patienten auch hinsichtlich des Überlebens. Eine retrospektive Studie mit 110 Patienten mit EGFR-mutiertem fortgeschrittenem NSCLC, die mit EGFR-TKIs behandelt wurden, ergab, dass Patienten, die eine systemische Pemetrexed-Chemotherapie erhielten, nach leptomeningealer Metastasierung ein längeres Gesamtüberleben hatten als diejenigen, die keine erhielten (13,7 vs. 4,0 Monate, p = 0,008).

Basierend auf den oben genannten Erkenntnissen zielt diese Studie darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit von Furmonertinib 240 mg/Tag in Kombination mit Bevacizumab und Pemetrexed bei EGFR-mutierten NSCLC-Patienten mit leptomeningealen Metastasen zu untersuchen.