プロプラノロールとティセリズマブおよびGCを併用した膀胱尿路上皮癌の術前療法
cT1-4aN1-3M0膀胱尿路上皮癌に対するネオアジュバント療法としてのプロプラノロールとチセリリズマブにジェムシタビン／シスプラチンを併用した安全性と有効性を評価する第Ib相前向き臨床試験
本研究は、臨床的にリンパ節浸潤を有する膀胱尿路上皮癌患者（cT1-T4aN1-3M0）を対象としたネオアジュバント療法として、プロプラノロールとティセリズマブにゲムシタビン／シスプラチン（GC）を併用した安全性と予備的有効性を評価することを目的とした前向き多施設共同第Ib相臨床試験です。 現在のネオアジュバント免疫化学療法レジメンは、シスプラチン適格患者の臨床転帰を改善することができます。しかし、リンパ節転移を有する患者は、非転移例と比較して病理学的完全奏効（pCR）率が有意に低いことが示されています。 実際の臨床観察では、免疫療法後に20％以上の患者が原発腫瘍で完全奏効を達成する一方で、リンパ節の持続的または進行性の陽性が認められており、リンパ節転移病変内に特有の抵抗性メカニズムが存在することが示唆されています。
当チームが実施した前臨床研究では、リンパ節内の交感神経支配がノルエピネフリンを放出し、転移性腫瘍細胞内のβアドレナリンシグナルを活性化させ、脂質代謝再プログラミングを促進することで、CD8⁺ T細胞の枯渇と免疫抵抗性を引き起こすことが実証されました。 非選択的βアドレナリン遮断薬であるプロプラノロールは、代謝ストレスを軽減し、抗腫瘍免疫を回復させることで、免疫チェックポイント阻害療法の有効性を高める可能性があります。
本研究では、登録患者は手術前に経口プロプラノロールを静脈内投与のティセリズマブおよび標準的GC化学療法と併用して投与されます。 参加者は、心血管イベント、血液毒性、免疫関連反応を含む治療関連有害事象について綿密にモニタリングされます。 主要評価項目は用量制限毒性（DLT）です。 副次評価項目には、病理学的完全奏効（pCR）、病理学的ダウンステージング、安全性、および生存転帰が含まれます。 探索的解析では、腫瘍組織、リンパ節、末梢血における免疫細胞集団の変化を評価します。
本研究の結果は、リンパ節転移性膀胱癌を標的とした新しいネオアジュバント戦略のエビデンスを提供し、個別化治療アプローチの開発を支援することを目指しています。
調査の概要
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Guangdong
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Guangzhou、Guangdong、中国、510000
- Sun Yat-Sen Memorial Hospital, Sun Yat-Sen University
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
対象基準：
- 自発的に研究参加に同意し、書面によるインフォームドコンセントを提供でき、研究手順および来院スケジュールに従う意思があること。
- 同意時に年齢が18歳以上であること。性別は問わない。
- Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance statusが0または1であること。
- AJCC第8版に基づき、臨床的リンパ節浸潤を伴う組織学的に確認された膀胱尿路上皮癌（cT1-T4a、N1-N3、M0）。混合組織型は、尿路上皮癌成分が50％以上である場合に許容される。
- スクリーニング期間中に降圧薬を使用しておらず、自然条件下で測定した安静時収縮期血圧が110-140mmHgであること。
登録前14日以内に得られた検査結果により示される適切な臓器機能：
a. 検体採取前14日以内に造血成長因子の投与を受けていないこと。
i. 好中球絶対数 ≧ 1.5 × 109/L ii. 血小板数 ≧ 90 × 109/L iii. ヘモグロビン ≧ 90 g/L b. INRまたはaPTT ≦ 1.5 × ULN c. 総ビリルビン ≦ 1.5 × ULN（ギルバート症候群または間接ビリルビン血症の患者では ≦ 3 × ULN） d. AST、ALT、アルカリホスファターゼ ≦ 2.5 × ULN e. 腹部大手術の耐容性を示す術前肺機能評価。
シスプラチン適格患者、または以下の少なくとも1つを満たすシスプラチン不適格患者：
- ECOG performance status > 1またはKarnofsky 60-70%
- クレアチニンクリアランス < 60 mL/分
- グレード ≧ 2の聴力障害（NCI-CTCAE v5.0）
- グレード ≧ 2の末梢神経障害（NCI-CTCAE v5.0）
- ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIII以上の心不全
- 妊娠可能な女性は、登録前7日以内に血清または尿中妊娠検査が陰性であり、研究中および最終投与後120日以上、効果的な避妊法を使用することに同意すること。男性参加者は、研究中および最終投与後120日以上、効果的な避妊法を使用することに同意すること。
除外基準：
- PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4阻害剤、またはその他のT細胞共刺激/チェックポイント薬剤による既往治療。
- 登録前28日以内の全身性抗腫瘍療法または免疫調節療法（インターフェロン、インターロイキン-2、またはTNFベースの薬剤を含む）。
- 膀胱癌に対する既往放射線療法。
以下を除く既往の全身性抗癌療法：
- 研究治療開始の12カ月以上前に完了した既往の全身化学療法。
- 研究治療開始の7日前以上に完了した膀胱内化学療法または免疫療法。
- 登録前28日以内の大手術または重大な外傷（血管アクセス設置およびTURBTを除く）。
- 登録前28日以内の生ワクチンの接種。不活化インフルエンザワクチンは許可されるが、経鼻インフルエンザワクチンは許可されない。
- 研究者の判断により、全身療法を必要とする活動性自己免疫疾患。
- 研究治療に干渉すると判断される長期的な全身性コルチコステロイド療法またはその他の免疫抑制薬の使用。
治療に干渉する可能性のある制御不良の全身性疾患：
- 臨床的に意義のある電解質異常
- 低アルブミン血症
- 間質性肺疾患または非感染性肺炎
- 制御不良の糖尿病、高血圧、または心血管疾患（不安定狭心症、心筋梗塞、症状性心不全、または6カ月以内の医学的管理を要する心室性不整脈を含む）。
- HBV DNA ≧ 500 IU/mL（2,500コピー/mL）を伴う慢性B型肝炎感染。不活性HBsAgキャリア状態または抗ウイルス療法後のウイルス抑制（HBV DNA < 500 IU/mL）の患者は登録可能。抗HBc陽性の場合、HBV DNA検査が必要。
- 活動性C型肝炎感染。HCV抗体陰性、またはHCV抗体陽性でもHCV RNA陰性の患者は対象となる。
- 免疫不全疾患（HIV感染を含む）、先天性または後天性免疫不全、または既往の同種幹細胞移植または臓器移植の既往。
- モノクローナル抗体に対する既知の過敏症、またはプロプラノロールまたはその他のβアドレナリン受容体遮断薬に対する既知のアレルギー。
- 既往治療からの有害事象がベースラインに戻っていない、または安定化していない場合（ただし、研究者が安全性リスクをもたらさないと判断するものを除く（例：脱毛、神経障害、特定の検査異常））。
プロプラノロールの禁忌（以下に限定されない）：
- 不安定狭心症
- 代償不全性心不全
- 症状性洞徐脈
- 房室ブロック
- 重度の喘息または気管支痙攣
- 安全に中止または切り替えられない経口または静脈内β遮断薬（例：アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール）の現在の使用。既往使用がある場合、登録前に少なくとも14日のウォッシュアウト期間と医学的再評価が必要。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：プロプラノロール + ティセリリマブ + ゲムシタビン／シスプラチン
患者は根治的手術前にネオアジュバント療法として、経口プロプラノロールを静脈内チセリリズマブおよびゲムシタビン／シスプラチンとの併用で投与されます。
プロプラノロールは、忍容性があれば1日2回最大40mgまで漸増投与されます。
チセリリズマブは各治療サイクルごとに静脈内投与されます。
ゲムシタビンとシスプラチンは標準的なGC化学療法の投与量に従って投与されます。
参加者は、心血管系、血液学的、免疫関連毒性を含む治療関連有害事象についてモニタリングされます。
事前に定義された安全性基準に従い、用量調整、治療中断、または中止が実施される場合があります。
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プロプラノロールは非選択性βアドレナリン受容体遮断薬として経口投与されます。
治療は低用量から開始し、忍容性があれば1日2回最大40mgまで増量される場合があります。
バイタルサインは定期的にモニタリングされ、事前に設定された心血管安全性基準に基づいて、用量調整、投与中断、または中止が行われることがあります。
他の名前：
ティセレリズマブは、新補助免疫療法の標準投与スケジュールに従い、抗PD-1モノクローナル抗体として静脈内投与されます。
輸液モニタリングは、緊急対応設備を備えた施設で実施されます。
免疫関連有害事象が発生した場合、投与中断または中止が行われる可能性があります。
ジェムシタビンは、術前補助化学療法におけるジェムシタビン／シスプラチン併用化学療法レジメンの一部として静脈内投与されます。
血液学的パラメーターと臓器機能は定期的にモニタリングされ、施設基準に基づく有害事象と忍容性に応じて化学療法の用量が調整される場合があります。
シスプラチンは、ゲムシタビン／シスプラチンレジメンの一環として静脈内投与されます。
腎機能、電解質バランス、および血液学的検査は定期的にモニタリングされます。
投与量は、事前に定義された安全性基準およびシスプラチン系化学療法に関する施設のガイドラインに基づいて調整または保留される場合があります。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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用量制限毒性（DLT）の発生率
時間枠：サイクル1の終わりに（各サイクルは28日間です）
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用量制限毒性（DLT）は、治療関連有害事象のうち、最初の治療サイクル中に発生し、米国国立がん研究所有害事象共通用語基準（NCI-CTCAE）バージョン5.0に基づく事前定義された重症度基準を満たすものを指します。
DLTには、グレード3以上の非血液毒性、グレード4の血液毒性、または研究担当医師の判断により治療中断または中止に至る臨床的に重大な事象が含まれる場合があります。
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サイクル1の終わりに（各サイクルは28日間です）
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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病理学的完全奏効（pCR）率
時間枠：手術時
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病理学的完全奏効（pCR）は、術前補助療法および外科的切除後に、原発膀胱病変および全ての検査された領域リンパ節において、いかなる残存腫瘍も認められない状態（pT0N0）と定義されます。
pCRを達成した参加者の割合は、評価可能な参加者の総数に対して算出されます。
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手術時
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病理学的ダウンステージング率
時間枠：手術時
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病理学的ダウンステージングとは、術後の病理学的腫瘍ステージ（ypT）がベースラインの臨床ステージ（cT）よりも低い状態と定義され、ypT2以下へのダウンステージングは治療誘発性ダウンステージングと見なされます。
評価可能な参加者において病理学的ダウンステージングを達成した割合が記録されます。 |
手術時
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治療関連有害事象の発生率
時間枠：最初の投与から研究治療の最終投与後30日まで
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有害事象（AE）、有害薬物反応（ADR）、および重篤な有害事象（SAE）は、米国国立がん研究所有害事象共通規格基準（NCI-CTCAE）バージョン5.0に従って収集され、評価されます。
事象は、頻度、重症度グレード、および研究治療との関連性によって要約されます。
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最初の投与から研究治療の最終投与後30日まで
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無増悪生存期間（PFS）
時間枠：手術後最大24か月
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PFSは、試験登録から最初に文書化された疾患の進行、局所または遠隔の再発、またはいずれかの原因による死亡のうち、最初に発生した事象までの時間と定義されます。
事象が発生しなかった参加者は、最後の疾患評価日で打ち切られます。
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手術後最大24か月
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全生存期間 (OS)
時間枠：手術後最大36ヶ月
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OSは、試験への参加からいかなる原因による死亡までの期間と定義されます。
追跡調査終了時点で生存している参加者は、最終確認日で打ち切られます。
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手術後最大36ヶ月
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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CD8+ T細胞中の枯渇CD8+ T細胞の割合
時間枠：ベースライン時および手術時
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CD8+ T細胞の疲弊割合（PD-1⁺ TIM-3⁺ CD8⁺細胞として同定）は、腫瘍組織、リンパ節サンプル、または術前補助療法前後に採取された末梢血単核球において定量化されます。
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ベースライン時および手術時
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- SYSKY-2025-837-02
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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