Propranolol med Tislelizumab plus GC i neoadjuvant blære UC

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt accepterer at deltage i studiet, er i stand til at give skriftligt informeret samtykke og er villig til at overholde studiprocedurer og besøgsplaner.
2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke; køn ubegrænset.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 eller 1.
4. Histologisk bekræftet blæreurotelcarcinom med klinisk lymfeknudeinvolvering (cT1-T4a, N1-N3, M0) baseret på AJCC 8. udgave. Blandet histologi er tilladt, hvis urotelcarcinomkomponenten er ≥ 50%.
5. Ingen antihypertensiv medicin brugt under screening, med hvilesystolisk blodtryk mellem 110-140 mmHg målt under naturlige forhold.

6. Tilstrækkelig organfunktion påvist ved laboratorieresultater opnået inden for 14 dage før indskrivning:

   a. Ingen administration af hæmatopoietiske vækstfaktorer inden for 14 dage før prøveindsamling.

   i. Absolut neutrofilantal ≥ 1,5 × 10⁹/L ii. Trombocytantal ≥ 90 × 10⁹/L iii. Hæmoglobin ≥ 90 g/L b. INR eller aPTT ≤ 1,5 × ULN c. Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN hos patienter med Gilbert syndrom eller indirekt hyperbilirubinæmi) d. AST, ALT og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 × ULN e. Præoperativ lungefunktionsvurdering, der indikerer tolerance for større abdominalkirurgi.

7. Cisplatin-berettigede patienter eller cisplatin-uberettigede patienter, der opfylder mindst et af følgende:

   • ECOG performance status > 1 eller Karnofsky 60-70%
   • Kreatininclearance < 60 mL/min
   • Grad ≥ 2 høretab (NCI-CTCAE v5.0)
   • Grad ≥ 2 perifer neuropati (NCI-CTCAE v5.0)
   • New York Heart Association (NYHA) klasse III eller derover hjertesvigt
8. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller urinsvangerskabstest inden for 7 dage før indskrivning og acceptere at bruge effektiv prævention under studiet og i ≥ 120 dage efter sidste dosis. Mandlige deltagere skal acceptere at bruge effektiv prævention under studiet og i ≥ 120 dage efter sidste dosis.

Eksklusionskriterier:

1. Tidligere behandling med PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4-hæmmere eller andre T-celle co-stimulatoriske/checkpoint-agenter.
2. Systemisk antineoplastisk terapi eller immunmodulerende terapi inden for 28 dage før indskrivning, inklusive interferon, interleukin-2 eller TNF-baserede midler.
3. Tidligere strålebehandling for blærecancer.

4. Tidligere systemisk anticancerbehandling undtagen:

   1. Tidligere systemisk kemoterapi afsluttet ≥ 12 måneder før start af studiebehandling.
   2. Intravesikal kemoterapi eller immunoterapi afsluttet ≥ 7 dage før start af studiebehandling.
5. Større kirurgi eller betydeligt traume inden for 28 dage før indskrivning (placering af vaskulær adgang og TURBT undtaget).
6. Modtagelse af levende svækkede vacciner inden for 28 dage før indskrivning. Inaktiveret influenza vaccination er tilladt; intranasal influenzavaccine er ikke tilladt.
7. Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk terapi, efter bedømmelse af undersøgeren.
8. Langvarig systemisk kortikosteroidbehandling eller andre immunosuppressive lægemidler, der vurderes at interferere med studiebehandlingen.

9. Ukontrolleret systemisk sygdom, der kan interferere med behandlingen, inklusive:

   • Klinisk relevante elektrolytforstyrrelser
   • Hypoalbuminæmi
   • Interstitiel lungesygdom eller ikke-infektiøs pneumonitis
   • Ukontrolleret diabetes, hypertension eller kardiovaskulær sygdom (inklusive ustabil angina, myokardieinfarkt, symptomatisk hjertesvigt eller medicinsk behandlet ventrikulær arytmi inden for 6 måneder).
10. Kronisk hepatitis B-infektion med HBV DNA ≥ 500 IU/mL (2.500 kopier/mL). Patienter med inaktiv HBsAg-bærerstatus eller virussuppression (HBV DNA < 500 IU/mL) efter antiviral terapi kan indskrives. HBV DNA-test er påkrævet, hvis anti-HBc er positiv.
11. Aktiv hepatitis C-infektion. Patienter, der er HCV-antistof negative, eller HCV-antistof positive men HCV RNA negative, er berettigede.
12. Historie med immundefektlidelser (inklusive HIV-infektion), medfødt eller erhvervet immundefekt, eller tidligere allogen stamcelletransplantation eller organtransplantation.
13. Kendt overfølsomhed overfor monoklonale antistoffer, eller kendt allergi overfor propranolol eller andre β-adrenerge receptorblokkere.
14. Toksiciteter fra tidligere terapier er ikke vendt tilbage til baseline eller stabiliseret, medmindre det vurderes ikke at udgøre en sikkerhedsrisiko af undersøgeren (f.eks. alopeci, neuropati, specifikke laboratorieabnormaliteter).

15. Kontraindikationer mod propranolol, inklusive men ikke begrænset til:

    • Ustabil angina
    • Dekompensteret hjertesvigt
    • Symptomatisk sinusbradykardi
    • Atrioventrikulær blok
    • Svær astma eller bronkospasme
16. Nuværende brug af orale eller intravenøse β-blokkere (f.eks. atenolol, bisoprolol, carvedilol, metoprolol), der ikke sikkert kan afbrydes eller skiftes. Hvis tidligere brugt, kræves en washout-periode på mindst 14 dage med medicinsk genvurdering før indskrivning.