Propranololi tislelitsumabiin yhdistettynä GC:n kanssa paikallisesti edistyneen virtsarakon siirtypäisyövän esihoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Suostuu vapaaehtoisesti osallistumaan tutkimukseen, kykenee antamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ja on valmis noudattamaan tutkimusmenettelyjä ja tapaamisaikatauluja.
2. Ikä ≥ 18 vuotta suostumuksen antamisen aikana; sukupuoli rajoittamaton.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyluokka 0 tai 1.
4. Histologisesti varmistettu virtsarakon uroteliosyöpä, jossa on kliininen imusolmukkeen osallistuminen (cT1-T4a, N1-N3, M0) AJCC 8. painoksen perusteella.
   Sekahistologia on sallittu, jos uroteliosyövän osuus on ≥ 50%.
5. Ei verenpainelääkitystä seulonnan aikana, leposystolinen verenpaine 110-140 mmHg luonnollisissa olosuhteissa mitattuna.

6. Riittävä elinjen toiminta laboratoriotulosten osoittamana, jotka on saatu 14 päivän kuluessa ennen osallistumista:

   a.
   Ei hematopoieettisia kasvutekijöitä 14 päivän kuluessa ennen näytteenottoa.

   i. Absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä ≥ 1,5 × 10⁹/L ii.
   Trombosyyttien lukumäärä ≥ 90 × 10⁹/L iii.
   Hemoglobiini ≥ 90 g/L b.
   INR tai aPTT ≤ 1,5 × ULN c.
   Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä tai epäsuora hyperbilirubinemia) d.
   AST, ALT ja alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 × ULN e. Preoperatiivinen keuhkotoiminnon arviointi, joka osoittaa suuren vatsaleikkauksen sietokyvyn.

7. Sykloplatiiniin kelpaavat potilaat tai sykloplatiiniin kelpaamattomat potilaat, jotka täyttävät vähintään yhden seuraavista:

   • ECOG suorituskykyluokka > 1 tai Karnofsky 60-70%
   • Kreatiniinin puhdistus < 60 mL/min
   • Asteluku ≥ 2 kuulon heikkeneminen (NCI-CTCAE v5.0)
   • Asteluku ≥ 2 ääreishermostovaurio (NCI-CTCAE v5.0)
   • New York Heart Association (NYHA) luokan III tai korkeampi sydämen vajaatoiminta
8. Lastensynnyttämiskykyiset naiset tulee olla negatiivinen seerumi- tai virtsaraskaus testi 7 päivän kuluessa ennen osallistumista ja suostua käyttämään tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja ≥ 120 päivää viimeisen annoksen jälkeen.
   Miesosallistujien tulee suostua käyttämään tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja ≥ 120 päivää viimeisen annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi hoito PD-1-, PD-L1-, PD-L2-, CTLA-4-estäjillä tai muilla T-solujen yhteisstimulaatio-/tarkistuspisteaineilla.
2. Systemaattinen antineoplastinen hoito tai immunomodulatorinen hoito 28 päivän kuluessa ennen osallistumista, mukaan lukien interferoni, interleukiini-2 tai TNF-pohjaiset aineet.
3. Aikaisempi sädehoito virtsarakkosyöpään.

4. Aikaisempi systemaattinen syöpähoito, paitsi:

   1. Aikaisempi systemaattinen kemoterapia valmistunut ≥ 12 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista.
   2. Intravesikaalinen kemoterapia tai immunoterapia valmistunut ≥ 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista.
5. Suuri leikkaus tai merkittävä trauma 28 päivän kuluessa ennen osallistumista (verisuonipääsyasennus ja TURBT poissuljettu).
6. Elävien heikennettyjen rokotteiden saanti 28 päivän kuluessa ennen osallistumista.
   Inaktivoitu influenssarokotus on sallittu; nenän kautta annettava influenssarokote ei ole sallittu.
7. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systemaattista hoitoa tutkijan arvioimana.
8. Pitkäaikainen systemaattinen kortikosteroidihoito tai muut immunosuppressiiviset lääkkeet, jotka arvioidaan häiritsevän tutkimushoitoa.

9. Hallitsematon systemaattinen sairaus, joka voi häiritä hoitoa, mukaan lukien:

   • Kliinisesti merkittävät elektrolyyttipoikkeavuudet
   • Hypoalbuminemia
   • Interstitiaalikeuhkotauti tai ei-infektiöinen pneumoniitti
   • Hallitsematon diabetes, hypertonia tai sydän- ja verisuonitauti (mukaan lukien epävakaa angina, sydäninfarkti, oireileva sydämen vajaatoiminta tai lääkinnällisesti hoidettu kammioperäinen rytmihäiriö 6 kuukauden kuluessa).
10. Krooninen hepatiitti B -tartunta HBV DNA ≥ 500 IU/mL (2 500 kopiota/mL).
    Potilaat, joilla on epäaktiivinen HBsAg-kantajatila tai viruksen tukahduttaminen (HBV DNA < 500 IU/mL) antiviralisen hoidon jälkeen, voidaan ottaa mukaan.
    HBV DNA-testaus vaaditaan, jos anti-HBc on positiivinen.
11. Aktiivinen hepatiitti C -tartunta.
    Potilaat, joilla on HCV-vasta-aine negatiivinen tai HCV-vasta-aine positiivinen mutta HCV RNA negatiivinen, ovat kelvollisia.
12. Immunovajausoireiden (mukaan lukien HIV-tartunta), synnynnäisen tai hankitun immunovajauksen tai aikaisemman allogeenisen kantasolusiirron tai elinsiirron historia.
13. Tunnettu yliherkkyys monoklonaalisille vasta-aineille tai tunnettu allergia propranololia tai muille β-adrenergisille reseptorien estäjille.
14. Aikaisempien hoitojen myrkyllisyydet eivät ole palautuneet perustasolle tai vakautuneet, ellei tutkija katso niiden aiheuttavan turvallisuusriskiä (esim. kaljuuntuminen, neuropatia, tietyt laboratoriopoikkeavuudet).

15. Propranololin vasta-aiheet, mukaan lukien mutta ei rajoittuen:

    • Epävakaa angina
    • De kompensoitu sydämen vajaatoiminta
    • Oireileva sinusbradykardia
    • Atrioventrikulaarinen blokkaus
    • Vakaa astma tai bronkospasmi
16. Nykyinen suun tai laskimonsisäisen β-estäjien (esim. atenololi, bisoprololi, carvediloli, metoprololi) käyttö, jota ei voida turvallisesti keskeyttää tai vaihtaa.
    Jos aiemmin käytetty, tarvitaan vähintään 14 päivän pesu-aika lääketieteellisellä uudelleenarvioinnilla ennen osallistumista.