Propranolol med Tislelizumab plus GC i neoadjuvant behandling av urinblåse UC

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt samtycker till att delta i studien, kan ge skriftligt informerat samtycke och är villig att följa studieprocedurer och besöksscheman.
2. Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för samtycke; kön obegränsat.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1.
4. Histologiskt bekräftad urinblåseurotelialcancer med klinisk lymfkörtelinvolvering (cT1-T4a, N1-N3, M0) baserat på AJCC 8:e upplagan. Blandad histologi är tillåten om urotelialcancerkomponenten är ≥ 50%.
5. Ingen antihypertensiv medicin använd under screening, med vilande systoliskt blodtryck mellan 110-140 mmHg mätt under naturliga förhållanden.

6. Tillräcklig organfunktion som demonstreras av laboratorieresultat erhållna inom 14 dagar före inkludering:

   a. Ingen administrering av hematopoetiska tillväxtfaktorer inom 14 dagar före provtagning.

   i. Absolut neutrofilt antal ≥ 1,5 × 10⁹/L ii. Trombocytantal ≥ 90 × 10⁹/L iii. Hemoglobin ≥ 90 g/L b. INR eller aPTT ≤ 1,5 × ULN c. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN hos patienter med Gilberts syndrom eller indirekt hyperbilirubinemi) d. AST, ALT och alkalisk fosfatas ≤ 2,5 × ULN e. Preoperativ lungfunktionsbedömning som indikerar tolerans för större bukkirurgi.

7. Cisplatin-berättigade patienter, eller cisplatin-oberättigade patienter som uppfyller minst ett av följande:

   • ECOG prestationsstatus > 1 eller Karnofsky 60-70%
   • Kreatininclearance < 60 mL/min
   • Grad ≥ 2 hörselnedsättning (NCI-CTCAE v5.0)
   • Grad ≥ 2 perifer neuropati (NCI-CTCAE v5.0)
   • New York Heart Association (NYHA) klass III eller högre hjärtsvikt
8. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller urin graviditetstest inom 7 dagar före inkludering och samtycker till att använda effektiv preventivmedel under studien och i ≥ 120 dagar efter sista dosen. Manliga deltagare måste samtycka till att använda effektiv preventivmedel under studien och i ≥ 120 dagar efter sista dosen.

Exklusionskriterier:

1. Tidigare behandling med PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4-hämmare eller andra T-cell-co-stimulatoriska/checkpoint-agenter.
2. Systemisk antineoplastisk terapi eller immunmodulerande terapi inom 28 dagar före inkludering, inklusive interferon, interleukin-2 eller TNF-baserade medel.
3. Tidigare strålbehandling för urinblåsecancer.

4. Tidigare systemisk antikancerbehandling förutom:

   1. Tidigare systemisk kemoterapi avslutad ≥ 12 månader före start av studiebehandling.
   2. Intravesikal kemoterapi eller immunterapi avslutad ≥ 7 dagar före start av studiebehandling.
5. Större kirurgi eller signifikant trauma inom 28 dagar före inkludering (kärlåtkomstplacering och TURBT undantaget).
6. Mottagning av levande försvagade vacciner inom 28 dagar före inkludering. Inaktiverad influensavaccination är tillåten; intranasal influensavaccin är inte tillåtet.
7. Aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk terapi, enligt bedömning av undersökaren.
8. Långvarig systemisk kortikosteroidbehandling eller annan immunosuppressiv medicinering som bedöms störa studiebehandlingen.

9. Okontrollerad systemisk sjukdom som kan störa behandlingen, inklusive:

   • Kliniskt relevanta elektrolytrubbningar
   • Hypoalbuminemi
   • Interstitiell lungsjukdom eller icke-infektiös pneumonit
   • Okontrollerad diabetes, hypertoni eller hjärt-kärlsjukdom (inklusive instabil angina, hjärtinfarkt, symtomatisk hjärtsvikt eller medicinskt hanterade ventrikulära arytmier inom 6 månader).
10. Kronisk hepatit B-infektion med HBV-DNA ≥ 500 IU/mL (2 500 kopior/mL). Patienter med inaktiv HBsAg-bärarestatus eller virussuppression (HBV-DNA < 500 IU/mL) efter antiviral terapi kan inkluderas. HBV-DNA-testning krävs om anti-HBc är positivt.
11. Aktiv hepatit C-infektion. Patienter som är HCV-antikropp negativa, eller HCV-antikropp positiva men HCV-RNA negativa, är berättigade.
12. Tidigare immunbristsjukdomar (inklusive HIV-infektion), medfödd eller förvärvad immunbrist, eller tidigare allogen stamcellstransplantation eller organtransplantation.
13. Känd överkänslighet mot monoklonala antikroppar, eller känd allergi mot propranolol eller andra β-adrenerga receptorblockerare.
14. Toxiciteter från tidigare terapier har inte återgått till baslinje eller stabiliserats, om inte bedöms inte utgöra en säkerhetsrisk av undersökaren (t.ex. alopeci, neuropati, specifika laboratorieavvikelser).

15. Kontraindikationer mot propranolol, inklusive men inte begränsat till:

    • Instabil angina
    • Dekompenserad hjärtsvikt
    • Symptomatisk sinusbradykardi
    • Atrioventrikulärt block
    • Svår astma eller bronkospasm
16. Nuvarande användning av oral eller intravenös β-blockerare (t.ex. atenolol, bisoprolol, carvedilol, metoprolol) som inte säkert kan avbrytas eller övergås. Om tidigare använt, krävs en utspolningsperiod på minst 14 dagar med medicinsk ombedömning före inkludering.