Propranolol mit Tislelizumab plus GC bei neoadjuvantem Blasen-UC

Einschlusskriterien:

1. Freiwillige Zustimmung zur Studienteilnahme, schriftliche Einwilligung nach Aufklärung möglich und Bereitschaft zur Einhaltung der Studienabläufe und Terminplanung.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung; Geschlecht unbeschränkt.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0 oder 1.
4. Histologisch bestätigtes Urothelkarzinom der Harnblase mit klinischem Lymphknotenbefall (cT1-T4a, N1-N3, M0) gemäß AJCC 8. Auflage. Gemischte Histologie ist zulässig, wenn der Urothelkarzinom-Anteil ≥ 50 % beträgt.
5. Keine blutdrucksenkende Medikation während des Screenings, mit einem Ruhe-Systolischen Blutdruck zwischen 110-140 mmHg unter natürlichen Bedingungen gemessen.

6. Ausreichende Organfunktion nachgewiesen durch Laborkriterien innerhalb von 14 Tagen vor Einschluss:

   a. Keine Gabe hämatopoetischer Wachstumsfaktoren innerhalb von 14 Tagen vor Probenentnahme.
   i. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 10⁹/L
   ii. Thrombozytenzahl ≥ 90 × 10⁹/L
   iii. Hämoglobin ≥ 90 g/L
   b. INR oder aPTT ≤ 1,5 × obere Normgrenze (ULN)
   c. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN bei Patienten mit Gilbert-Syndrom oder indirekter Hyperbilirubinämie)
   d. AST, ALT und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 × ULN
   e. Präoperative Lungenfunktionsuntersuchung, die eine Toleranz für größere Bauchoperationen anzeigt.

7. Cisplatin-günstige Patienten oder Cisplatin-ungünstige Patienten, die mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   • ECOG Performance Status > 1 oder Karnofsky-Index 60-70 %
   • Kreatinin-Clearance < 60 mL/min
   • Hörverlust Grad ≥ 2 (NCI-CTCAE v5.0)
   • Periphere Neuropathie Grad ≥ 2 (NCI-CTCAE v5.0)
   • Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder höher
8. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Einschluss einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben und einer wirksamen Kontrazeption während der Studie und für ≥ 120 Tage nach der letzten Dosis zustimmen. Männliche Teilnehmer müssen einer wirksamen Kontrazeption während der Studie und für ≥ 120 Tage nach der letzten Dosis zustimmen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorbehandlung mit PD-1-, PD-L1-, PD-L2-, CTLA-4-Inhibitoren oder anderen T-Zell-Kostimulations-/Checkpoint-Agenten.
2. Systemische antineoplastische Therapie oder immunmodulatorische Therapie innerhalb von 28 Tagen vor Einschluss, einschließlich Interferon, Interleukin-2 oder TNF-basierte Wirkstoffe.
3. Vorherige Strahlentherapie für Blasenkrebs.

4. Vorherige systemische Antikrebstherapie, außer:

   1. Frühere systemische Chemotherapie abgeschlossen ≥ 12 Monate vor Beginn der Studienbehandlung.
   2. Intravesikale Chemotherapie oder Immuntherapie abgeschlossen ≥ 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung.
5. Größere Operation oder signifikantes Trauma innerhalb von 28 Tagen vor Einschluss (Gefäßzugangsanlage und TURBT ausgenommen).
6. Erhalt von Lebendimpfstoffen innerhalb von 28 Tagen vor Einschluss. Inaktivierte Grippeimpfung ist erlaubt; nasale Grippeimpfung ist nicht gestattet.
7. Aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie erfordert, nach Einschätzung des Prüfarztes.
8. Langzeitige systemische Kortikosteroidtherapie oder andere immunsuppressive Medikamente, die nach Einschätzung die Studienbehandlung beeinträchtigen.

9. Unkontrollierte systemische Erkrankung, die die Behandlung beeinträchtigen kann, einschließlich:

   • Klinisch relevante Elektrolytstörungen
   • Hypoalbuminämie
   • Interstitielle Lungenerkrankung oder nicht-infektiöse Pneumonitis
   • Unkontrollierter Diabetes, Hypertonie oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen (einschließlich instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, symptomatischer Herzinsuffizienz oder medikamentös behandelter ventrikulärer Arrhythmien innerhalb von 6 Monaten).
10. Chronische Hepatitis-B-Infektion mit HBV-DNA ≥ 500 IU/mL (2.500 Kopien/mL). Patienten mit inaktivem HBsAg-Trägerstatus oder viraler Suppression (HBV-DNA < 500 IU/mL) nach antiviraler Therapie können eingeschlossen werden. HBV-DNA-Testung ist erforderlich, wenn Anti-HBc positiv ist.
11. Aktive Hepatitis-C-Infektion. Patienten, die HCV-Antikörper-negativ oder HCV-Antikörper-positiv aber HCV-RNA-negativ sind, sind teilnahmeberechtigt.
12. Anamnese von Immundefekterkrankungen (einschließlich HIV-Infektion), angeborener oder erworbener Immundefizienz oder vorheriger allogener Stammzelltransplantation oder Organtransplantation.
13. Bekannte Überempfindlichkeit gegen monoklonale Antikörper oder bekannte Allergie gegen Propranolol oder andere β-adrenerge Rezeptorblocker.
14. Toxizitäten früherer Therapien sind nicht zum Ausgangswert zurückgekehrt oder stabilisiert, es sei denn, der Prüfarzt hält sie für nicht sicherheitsrelevant (z.B. Alopezie, Neuropathie, spezifische Laboranomalien).

15. Kontraindikationen gegen Propranolol, einschließlich aber nicht beschränkt auf:

    • Instabile Angina pectoris
    • De kompensierte Herzinsuffizienz
    • Symptomatische Sinusbradykardie
    • Atrioventrikulärer Block
    • Schweres Asthma oder Bronchospasmus
16. Aktuelle Einnahme von oralen oder intravenösen β-Blockern (z.B. Atenolol, Bisoprolol, Carvedilol, Metoprolol), die nicht sicher abgesetzt oder umgestellt werden können. Bei früherer Anwendung ist vor Einschluss eine Auswaschphase von mindestens 14 Tagen mit medizinischer Reevaluation erforderlich.