Propranolol met Tislelizumab plus GC bij neoadjuvante blaas-UC

Inclusiecriteria:

1. Vrijwillig akkoord met deelname aan het onderzoek, in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te verlenen, en bereid om zich te houden aan de onderzoeksprocedures en bezoekschema's.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van toestemming; geslacht onbeperkt.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1.
4. Histologisch bevestigd blaasurotheelcarcinoom met klinische lymfeklierbetrokkenheid (cT1-T4a, N1-N3, M0) gebaseerd op de AJCC 8e editie.
   Gemengde histologie is toegestaan als het urotheelcarcinoomcomponent ≥ 50% is.
5. Geen antihypertensiva gebruikt tijdens screening, met rustende systolische bloeddruk tussen 110-140 mmHg gemeten onder natuurlijke omstandigheden.

6. Voldoende orgaanfunctie aangetoond door laboratoriumresultaten verkregen binnen 14 dagen voor inclusie:

   a. Geen toediening van hematopoëtische groeifactoren binnen 14 dagen voorafgaand aan monstername.
   i. Absolute neutrofielentelling ≥ 1,5 × 10⁹/L ii. Trombocytenaantal ≥ 90 × 10⁹/L iii. Hemoglobine ≥ 90 g/L
   b. INR of aPTT ≤ 1,5 × ULN
   c. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN bij patiënten met het syndroom van Gilbert of indirecte hyperbilirubinemie)
   d. AST, ALT en alkalische fosfatase ≤ 2,5 × ULN
   e. Preoperatieve longfunctiebeoordeling die tolerantie voor grote buikchirurgie aangeeft.

7. Cisplatin-geschikte patiënten, of cisplatin-ongeschikte patiënten die aan ten minste één van de volgende voldoen:

   • ECOG prestatiestatus > 1 of Karnofsky 60-70%
   • Creatinineklaring < 60 mL/min
   • Graad ≥ 2 gehoorverlies (NCI-CTCAE v5.0)
   • Graad ≥ 2 perifere neuropathie (NCI-CTCAE v5.0)
   • New York Heart Association (NYHA) klasse III of hoger hartfalen
8. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum- of urinetest voor zwangerschap hebben binnen 7 dagen voor inclusie en akkoord gaan met effectieve anticonceptie tijdens het onderzoek en voor ≥ 120 dagen na de laatste dosis.
   Mannelijke deelnemers moeten akkoord gaan met effectieve anticonceptie tijdens het onderzoek en voor ≥ 120 dagen na de laatste dosis.

Exclusiecriteria:

1. Eerdere behandeling met PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 remmers, of andere T-cel co-stimulerende/checkpoint middelen.
2. Systemische antineoplastische therapie of immunomodulerende therapie binnen 28 dagen voor inclusie, inclusief interferon, interleukine-2, of TNF-gebaseerde middelen.
3. Eerdere radiotherapie voor blaaskanker.

4. Eerdere systemische antikankertherapie behalve:

   1. Eerdere systemische chemotherapie voltooid ≥ 12 maanden voor start van de studiebehandeling.
   2. Intravesicale chemotherapie of immunotherapie voltooid ≥ 7 dagen voor start van de studiebehandeling.
5. Grote chirurgie of significant trauma binnen 28 dagen voor inclusie (plaatsing van vasculaire toegang en TURBT uitgesloten).
6. Ontvangst van levend verzwakte vaccins binnen 28 dagen voor inclusie.
   Geïnactiveerde griepprik is toegestaan; intranasale griepvaccinatie is niet toegestaan.
7. Actieve auto-immuunziekte die systemische therapie vereist, naar oordeel van de onderzoeker.
8. Langdurige systemische corticosteroïdentherapie of andere immunosuppressiva waarvan wordt geoordeeld dat ze de studiebehandeling beïnvloeden.

9. Ongereguleerde systemische ziekte die de behandeling kan beïnvloeden, waaronder:

   • Klinisch relevante elektrolytstoornissen
   • Hypoalbuminemie
   • Interstitiële longziekte of niet-infectieuze pneumonitis
   • Ongereguleerde diabetes, hypertensie of cardiovasculaire ziekte (inclusief onstabiele angina, myocardinfarct, symptomatisch hartfalen of medisch behandelde ventriculaire aritmieën binnen 6 maanden).
10. Chronische hepatitis B-infectie met HBV-DNA ≥ 500 IU/mL (2.500 kopieën/mL).
    Patiënten met inactieve HBsAg-dragerstatus of virale onderdrukking (HBV-DNA < 500 IU/mL) na antivirale therapie kunnen worden geïncludeerd.
    HBV-DNA-test is vereist als anti-HBc positief is.
11. Actieve hepatitis C-infectie.
    Patiënten die HCV-antilichaam negatief zijn, of HCV-antilichaam positief maar HCV-RNA negatief, komen in aanmerking.
12. Geschiedenis van immunodeficiëntiestoornissen (inclusief HIV-infectie), aangeboren of verworven immuundeficiëntie, of eerdere allogene stamceltransplantatie of orgaantransplantatie.
13. Bekende overgevoeligheid voor monoklonale antilichamen, of bekende allergie voor propranolol of andere β-adrenerge receptorblokkers.
14. Toxiciteiten van eerdere therapieën zijn niet teruggekeerd naar uitgangswaarden of gestabiliseerd, tenzij door de onderzoeker wordt geoordeeld dat ze geen veiligheidsrisico vormen (bijv. alopecia, neuropathie, specifieke laboratoriumafwijkingen).

15. Contra-indicaties voor propranolol, waaronder maar niet beperkt tot:

    • Onstabiele angina
    • Gedecompenseerd hartfalen
    • Symptomatische sinusbradycardie
    • Atrioventriculair blok
    • Ernstig astma of bronchospasme
16. Huidig gebruik van orale of intraveneuze β-blokkers (bijv. atenolol, bisoprolol, carvedilol, metoprolol) die niet veilig kunnen worden gestaakt of overgeschakeld.
    Indien eerder gebruikt, is een uitwasperiode van ten minste 14 dagen met medische herevaluatie vereist voor inclusie.