Propranolol z tislelizumabem plus GC w neoadjuwantowym raku pęcherza moczowego UC

Kryteria włączenia:

1. Dobrowolna zgoda na udział w badaniu, możliwość udzielenia pisemnej świadomej zgody oraz gotowość do przestrzegania procedur badania i harmonogramów wizyt.
2. Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody; płeć nieograniczona.
3. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
4. Histologicznie potwierdzony rak urotelialny pęcherza z klinicznym zajęciem węzłów chłonnych (cT1-T4a, N1-N3, M0) według 8. wydania AJCC. Mieszana histologia jest dozwolona, jeśli komponent raka urotelialnego wynosi ≥ 50%.
5. Brak stosowania leków przeciwnadciśnieniowych podczas badań przesiewowych, z ciśnieniem skurczowym w spoczynku między 110-140 mmHg mierzonym w warunkach naturalnych.

6. Prawidłowa funkcja narządów wykazana przez wyniki laboratoryjne uzyskane w ciągu 14 dni przed włączeniem:

   a. Brak podawania czynników wzrostu hematopoetycznych w ciągu 14 dni przed pobraniem próbki.

   i. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,5 × 10⁹/L ii. Liczba płytek krwi ≥ 90 × 10⁹/L iii. Hemoglobina ≥ 90 g/L b. INR lub aPTT ≤ 1,5 × GGN c. Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × GGN (≤ 3 × GGN u pacjentów z zespołem Gilberta lub pośrednią hiperbilirubinemią) d. AST, ALT i fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 × GGN e. Przedoperacyjna ocena czynności płuc wskazująca na tolerancję dużych operacji brzusznych.

7. Pacjenci kwalifikujący się do cisplatyny lub pacjenci niekwalifikujący się do cisplatyny, którzy spełniają co najmniej jedno z następujących kryteriów:

   • Stan sprawności ECOG > 1 lub Karnofsky 60-70%
   • Klirens kreatyniny < 60 ml/min
   • Ubytek słuchu stopnia ≥ 2 (NCI-CTCAE v5.0)
   • Neuropatia obwodowa stopnia ≥ 2 (NCI-CTCAE v5.0)
   • Niewydolność serca w klasie III lub wyższej według New York Heart Association (NYHA)
8. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy z krwi lub moczu w ciągu 7 dni przed włączeniem i zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas badania oraz przez ≥ 120 dni po ostatniej dawce. Uczestnicy płci męskiej muszą zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas badania oraz przez ≥ 120 dni po ostatniej dawce.

Kryteria wykluczenia:

1. Wcześniejsze leczenie inhibitorami PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 lub innymi agonistami/checkpointami komórek T.
2. Systemowa terapia przeciwnowotworowa lub immunomodulująca w ciągu 28 dni przed włączeniem, w tym interferon, interleukina-2 lub leki oparte na TNF.
3. Wcześniejsza radioterapia raka pęcherza.

4. Wcześniejsza systemowa terapia przeciwnowotworowa, z wyjątkiem:

   1. Poprzednia systemowa chemioterapia zakończona ≥ 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w badaniu.
   2. Chemioterapia lub immunoterapia dopęcherzowa zakończona ≥ 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu.
5. Duża operacja lub znaczny uraz w ciągu 28 dni przed włączeniem (z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego i TURBT).
6. Otrzymanie atenuowanych szczepionek żywych w ciągu 28 dni przed włączeniem. Szczepienie przeciw grypie inaktywowaną szczepionką jest dozwolone; donosowa szczepionka przeciw grypie jest niedozwolona.
7. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia systemowego, według oceny badacza.
8. Długotrwała systemowa terapia kortykosteroidami lub inne leki immunosupresyjne, które według oceny mogą zakłócać leczenie w badaniu.

9. Niekontrolowana choroba systemowa, która może zakłócać leczenie, w tym:

   • Klinicznie istotne zaburzenia elektrolitowe
   • Hipoalbuminemia
   • Choroba śródmiąższowa płuc lub nieinfekcyjne zapalenie płuc
   • Niekontrolowana cukrzyca, nadciśnienie lub choroba sercowo-naczyniowa (w tym niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, objawowa niewydolność serca lub leczone medycznie zaburzenia rytmu komorowego w ciągu 6 miesięcy).
10. Przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B z HBV DNA ≥ 500 IU/ml (2500 kopii/ml). Pacjenci z nieaktywnym statusem nosiciela HBsAg lub supresją wirusową (HBV DNA < 500 IU/ml) po leczeniu przeciwwirusowym mogą zostać włączeni. Testowanie HBV DNA jest wymagane, jeśli anty-HBc jest dodatnie.
11. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C. Pacjenci, którzy są ujemni na przeciwciała HCV lub dodatni na przeciwciała HCV, ale ujemni na RNA HCV, są kwalifikowalni.
12. Wywiad w kierunku zaburzeń niedoboru odporności (w tym zakażenia HIV), wrodzonego lub nabytego niedoboru odporności, lub wcześniejszego allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych lub przeszczepu narządu.
13. Znana nadwrażliwość na przeciwciała monoklonalne lub znana alergia na propranolol lub inne blokery receptorów β-adrenergicznych.
14. Toksyczności z poprzednich terapii nie powróciły do wartości wyjściowych lub nie ustabilizowały się, chyba że badacz uzna, że nie stanowią one zagrożenia bezpieczeństwa (np. łysienie, neuropatia, określone nieprawidłowości laboratoryjne).

15. Przeciwwskazania do propranololu, w tym, ale nie ograniczając się do:

    • Niestabilna dławica piersiowa
    • Niewyrównana niewydolność serca
    • Objawowa bradykardia zatokowa
    • Blok przedsionkowo-komorowy
    • Cieżka astma lub skurcz oskrzeli
16. Aktualne stosowanie doustnych lub dożylnych blokerów β (np. atenolol, bisoprolol, karwedilol, metoprolol), których nie można bezpiecznie odstawić lub zmienić. Jeśli stosowano je wcześniej, wymagany jest okres wypłukania co najmniej 14 dni z ponowną oceną medyczną przed włączeniem.