Propranololo con Tislelizumab più GC nel trattamento neoadiuvante del carcinoma uroteliale della vescica

Criteri di inclusione:

1. Accetta volontariamente di partecipare allo studio, è in grado di fornire il consenso informato scritto ed è disposto a rispettare le procedure dello studio e il calendario delle visite.
2. Età ≥ 18 anni al momento del consenso; sesso non limitato.
3. Stato di performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1.
4. Carcinoma uroteliale della vescica confermato istologicamente con coinvolgimento clinico dei linfonodi (cT1-T4a, N1-N3, M0) in base all'ottava edizione dell'AJCC. È consentita l'istologia mista se la componente di carcinoma uroteliale è ≥ 50%.
5. Nessun uso di farmaci antipertensivi durante lo screening, con pressione arteriosa sistolica a riposo compresa tra 110-140 mmHg misurata in condizioni naturali.

6. Funzione d'organo adeguata come dimostrato dai risultati di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima dell'arruolamento:

   a. Nessuna somministrazione di fattori di crescita ematopoietici entro 14 giorni prima della raccolta del campione.
   i. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 10⁹/L ii. Conta piastrinica ≥ 90 × 10⁹/L iii. Emoglobina ≥ 90 g/L
   b. INR o aPTT ≤ 1,5 × ULN
   c. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN in pazienti con sindrome di Gilbert o iperbilirubinemia indiretta)
   d. AST, ALT e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 × ULN
   e. Valutazione preoperatoria della funzione polmonare che indica tolleranza a un intervento chirurgico addominale maggiore.

7. Pazienti eleggibili per cisplatino, o pazienti non eleggibili per cisplatino che soddisfano almeno uno dei seguenti criteri:

   • Stato di performance ECOG > 1 o Karnofsky 60-70%
   • Clearance della creatinina < 60 mL/min
   • Perdita dell'udito di grado ≥ 2 (NCI-CTCAE v5.0)
   • Neuropatia periferica di grado ≥ 2 (NCI-CTCAE v5.0)
   • Scompenso cardiaco di classe III o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA)
8. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico o urinario negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento e accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per ≥ 120 giorni dopo l'ultima dose. I partecipanti maschi devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per ≥ 120 giorni dopo l'ultima dose.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con inibitori di PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 o altri agenti di co-stimolazione/checkpoint delle cellule T.
2. Terapia antineoplastica sistemica o terapia immunomodulante entro 28 giorni prima dell'arruolamento, inclusi interferone, interleuchina-2 o agenti basati su TNF.
3. Precedente radioterapia per il cancro alla vescica.

4. Precedente terapia antitumorale sistemica, eccetto:

   1. Precedente chemioterapia sistemica completata ≥ 12 mesi prima dell'inizio del trattamento dello studio.
   2. Chemioterapia o immunoterapia intravescicale completata ≥ 7 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio.
5. Chirurgia maggiore o trauma significativo entro 28 giorni prima dell'arruolamento (esclusi il posizionamento di accesso vascolare e la TURBT).
6. Ricezione di vaccini vivi attenuati entro 28 giorni prima dell'arruolamento. La vaccinazione antinfluenzale inattivata è consentita; il vaccino antinfluenzale intranasale non è permesso.
7. Malattia autoimmune attiva che richiede terapia sistemica, secondo il giudizio dello sperimentatore.
8. Terapia corticosteroidea sistemica a lungo termine o altri farmaci immunosoppressivi ritenuti interferenti con il trattamento dello studio.

9. Malattia sistemica non controllata che potrebbe interferire con il trattamento, inclusa:

   • Anomalie elettrolitiche clinicamente rilevanti
   • Ipoproteinemia
   • Malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva
   • Diabete, ipertensione o malattie cardiovascolari non controllate (inclusa angina instabile, infarto del miocardio, scompenso cardiaco sintomatico o aritmie ventricolari gestite farmacologicamente entro 6 mesi).
10. Infezione cronica da epatite B con DNA dell'HBV ≥ 500 IU/mL (2.500 copie/mL). Possono essere arruolati pazienti con stato di portatore inattivo di HBsAg o con soppressione virale (DNA dell'HBV < 500 IU/mL) dopo terapia antivirale. Il test del DNA dell'HBV è richiesto se l'anti-HBc è positivo.
11. Infezione attiva da epatite C. Sono eleggibili pazienti con anticorpi anti-HCV negativi, o anticorpi anti-HCV positivi ma RNA dell'HCV negativo.
12. Storia di disturbi da immunodeficienza (inclusa infezione da HIV), immunodeficienza congenita o acquisita, o precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o trapianto d'organo.
13. Ipersensibilità nota agli anticorpi monoclonali, o allergia nota al propranololo o ad altri bloccanti dei recettori β-adrenergici.
14. Le tossicità delle terapie precedenti non sono tornate ai valori basali o non si sono stabilizzate, a meno che non siano ritenute non rappresentare un rischio per la sicurezza dallo sperimentatore (es. alopecia, neuropatia, specifiche anomalie di laboratorio).

15. Controindicazioni al propranololo, incluse ma non limitate a:

    • Angina instabile
    • Scompenso cardiaco scompensato
    • Bradicardia sinusale sintomatica
    • Blocco atrioventricolare
    • Asma grave o broncospasmo
16. Uso attuale di β-bloccanti orali o endovenosi (es. atenololo, bisoprololo, carvedilolo, metoprololo) che non possono essere sospesi in sicurezza o sostituiti. Se precedentemente utilizzati, è richiesto un periodo di washout di almeno 14 giorni con rivalutazione medica prima dell'arruolamento.